Что такое эоп в медицине

Электронно-оптический преобразователь Zeihm

Электронно-оптический преобразователь (ЭОП, интраоперацинный рентген, C-дуга) — устройство, незаменимое в операциях на позвоночнике, связанное с установкой имплантов. Принцип работы данной установки как у рентгена, но при этом аппарат обладает минимальной излучающей способностью и, стало быть, наносит минимальный вред организму. ЭОП позволяет делать рентген интраоперационно (прямо во время операции). Использование такого устройства для пациента означает точную установку имплантатов, уменьшение операционной раны и меньшую травматизацию прилежащих тканей.

На дисплее в реальном времени отображаются снимки и ведется запись в режиме рентгенографии (фото) и рентгеноскопии (видео) высокого качества. Все данные архивируются.

Аппарат используется в операциях на позвоночнике, предполагающих установку различного рода имплантатов. Это могут быть рентген-позитивные вещества, такие как костный цемент, используемый в процедуре вертебропластики, либо металлические конструкции, например, системы стабилизации позвонков.

Благодаря данной установке мы имеем высочайшую точность наведения, а это, в свою очередь, сокращает время операции и минимизирует травматизацию тканей.

Запись на консультацию нейрохирурга — 8 (495) 798-75-56
Москва, ул. Маршала Тимошенко, 15 (м. Молодежная / Крылатское)

© 2011-2024 — ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации, нейрохирургическое отделение, г. Москва. Информационный сайт об операциях, выполняемых в нейрохирургическом отделении ЦКБ УДП РФ. Сайт носит исключительно информационный характер и не является публичной офертой, определяемой статьей 437 (п.2) ГК РФ.

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Мусакулова А.М., Балмуханова А.В., Аубакирова А.С., Жунусова Г.С.

В данной статье приведён литературный обзор и анализ выбранных источников по диагностике эндокринной офтальмопатии (ЭОП) при патологии щитовидной железы. В обзоре рассматриваются, как известные, так и альтернативные методы диагностики ЭОП. Описывается клиническая симптоматика и подробный патогенез ЭОП с участием Th 17 клеток, и их главных провоспалительных медиаторов, которые необходимы для диагностики ЭОП. Описаны существующие классические методы диагностики ЭОП. Однако, данные методы диагностики имеют свои недостатки, так как они носят в основном описательный характер. Установлено, что проявления ЭОП и гипертиреоз возникают одновременно, но иногда ЭОП развивается через несколько лет после манифестации гипертиреоза , а также, ЭОП может предшествовать патологии щитовидной железы. Все выше изложенные предопределяют важность дальнейшего изучения методов ранней диагностики ЭОП, предрасположенности среди больных с патологией щитовидной железы, даже при отсутствии признаков со стороны органа зрения, а также определить прогностические критерии течения заболевания.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

DIAGNOSTIC FEATURES OF GRAVES’ OPHTHALMOPATHY

This article provides a literature review and analysis of selected sources for the diagnosis of Graves’ ophthalmopathy (GO) in thyroid pathology. The review discusses both known and alternative diagnostic methods for the diagnosis of endocrine ophthalmopathy. It describes the clinical symptoms and detailed pathogenesis of GO involving Th 17 cells and their main pro-inflammatory mediators, which are necessary for the diagnosis of GO. Existing classical methods for the diagnosis of endocrine ophthalmopathy are described. However, these diagnostic methods have their drawbacks, since they are mostly descriptive. It has been established that manifestations of endocrine ophthalmopathy and hyperthyroidism occur simultaneously, but sometimes endocrine ophthalmopathy develops several years after the manifestation of hyperthyroidism, and endocrine ophthalmopathy may precede thyroid pathology. In this regard, the importance of further study of the methods for early diagnosis of GO, predisposition among patients with thyroid pathology, in the absence of signs from the organ of vision, as well as for its further prognosis, is noted.

Текст научной работы на тему «ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ»

Особенности диагностики эндокринной офтальмопатии

А.М. Мусакулова1, А.В. Балмуханова1, А.С. Аубакирова2, Г.С. Жунусова3

‘Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова

2КазНИИ глазных болезней, Алматы, Казахстан

3НИИ общей генетики и цитологии, Алматы, Казахстан

Описаны существующие классические методы диагностики ЭОП. Однако, данные методы диагностики имеют свои недостатки, так как они носят в основном описательный характер. Установлено, что проявления ЭОП и гипертиреоз возникают одновременно, но иногда ЭОП развивается через несколько лет после манифестации гипертиреоза, а также, ЭОП может предшествовать патологии щитовидной железы.

Все выше изложенные предопределяют важность дальнейшего изучения методов ранней диагностики ЭОП, предрасположенности среди больных с патологией щитовидной железы, даже при отсутствии признаков со стороны органа зрения, а также определить прогностические критерии течения заболевания.

Ключевые слова: эндокринная офтальмопатия, ретробульбарная клетчатка, орбитальные фибробласты, гипертиреоз, Интерлейкин-17

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — является аутоиммунным заболеванием, затрагивающее ретробульбарную клетчатку и экстраокулярные мышцы, которые имеют тесную связь с аномальной секрецией воспалительных цитокинов, инфильтрацией Т- клеток и гликазамингликанов, приводящих к неоадипогенезу. [1,2]. В 80% случаев ЭОП развивается при болезни Грейвса (БГ), в 10% — при аутоиммунном тиреоидите (АИТ) у эутиреоидных/ гипотиреоидных пациентов и в 10% — на фоне нормальных уровней тиреоидных гормонов и тиреотропном гормоне (ТТГ) при отсутствии аутоиммунной патологии в анамнезе [3]. Заболеваемость ЭОП в год составляет среди женщин 16 случаев и среди мужчин 2,9 случая на 100 000 населения [4]. Выявлено два возрастных пика заболеваемости, имеющих гендерные различия: для женщин 40—44 года и 60—64 года, а для мужчин 45—49 лет и 65—69 лет.

Некоторые исследователи этиологию ЭОП напрямую связывают с патологией щитовидной железы, в то время как другая сторона исследователей ее рассматривают как самостоятельное аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением ретробульбарных тканей [5]. Согласно первой гипотезе, ткани щитовидной железы и орбиты имеют одинаковые антигены (АГ), и аутоиммунные реакции в ЩЖ, сопровождающиеся выработкой антител к рецепторным и тиреоидным антигенам, могут перекрестно реагировать с тканями орбиты, запуская там аутоиммунное воспаление. Одним из кандидатов на роль АГ-мишени признан рецептор тиреотропного гармона (р-ТТГ). Анититела к этому рецептору (АТ-рТТГ) обнаруживаются практически у 100% пациентов с ЭОП и с Болезнью Грейвса. От 50 до 70% пациентов с БГ имеют антитела к тиреоглобулинам (ТГ) и примерно 50-80% пациентов с БГ являются носителями антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) [6,7].

Как уже известно, клиническое течение ЭОП вариабельно, зависит от степени тяжести, активности процесса, длительности течения и требует индивидуального подхода

для каждого пациента. Поэтому термин «эндокринная офтальмопатия» в настоящее время следует рассматривать как собирательное понятие, объединяющее несколько самостоятельных клинических форм патологических изменений мягких тканей орбиты у больных с дисфункцией щитовидной железы [8]. Показано, что ЭОП во многих случаях проявляется двусторонним экзофтальмом, но иногда, в 10 % случаев, встречается односторонний и асимметричный процесс [22]. Большинство пациентов с ЭОП предъявляют жалобы на светобоязнь, слезотечение, ощущение сухости и п е с ка в гл а з ах, ощущение тяжести в ретробульбарной области, боли при движении глаз и двоение, косметический дискомфорт [8]. Наряду с вышесказанными симптомами бывают и скрытые, и торпидные течения заболевания, и в таких случаях только иммунологические исследования могут определить ЭОП при патологиях щитовидной железы.

Исходя из результатов многочисленных исследований, в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, в том числе при эндокринной офтальмопатии важную роль играет баланс между цитокинами и Т-клетками. Т-лимфоциты, перекрёстно реагирующие с рецепторами к тиреотропному гормону (р-ТТГ), расположенными как в тканях щитовидной железы, так и на поверхности орбитальных фибробластов имитируют воспалительный процесс, продуцируя различные цитокины [9]. Дополнительному усилению пролиферации и дифференцировки аутоактивных Т-лимфоцитов способствует наличие дефекта Т-супрессоров при ЭОП. В свою очередь, повышение числа клонов Т-хелперов 2 типа (ТЬ|-2) активирует антителообразование (Анти-рТТГ) В-лимфоцитами [10]. Антитела к рецептору тиреотропного гормона (Анти-рТТГ) и тиреотропный гормон имеют аналогичное влияние на рецепторы-ТТГ, и в тканях щитовидной железы эти антитела индуцируют пролиферацию фолликулярного эпителия и высвобождение гормонов щитовидной железы (Т4 и Т3) [11]. При ЭОП Анти-рТТГ связываются с патологическими

Vestnik KazNMU №2-2020

рецепторами-ТТГ на орбитальных фибробластах и активируют PI3K/AKT/mTOR, что дополнительно стимулирует повышение продукции цАМФ и цитокинов. Внутриклеточный сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), протеинкиназа В (AKT) и протеинкиназа mTOR, относится к одному из универсальных и отвечает за пролиферацию, рост, и усиление метаболизма клеток[11]. Появление новых высокочувствительных методов исследования позволило определить более тонкую структурную организацию Т-клеток, а именно популяции Т-хелперов, выявить среди них целый ряд функционально значимых малых субпопуляций и охарактеризовать их как фенотипически, так и функционально. К таковым относятся Т хелперы (Th1, Th2, Th17), Т-супрессоры (T-reg.) и целый ряд других [8]. Дифференциация этих лимфоцитов от наивных клеток предшественников производятся с помощью разных цитокинов при презентаций антигенов или бактерии. Недавно выявленные Th-17- лимфоциты были найдены в ретробульбарных структурах у пациентов с ЭОП. Как выяснилось, эти клетки отличаются от других клонов CD4+ Т-лимфоцитов, главной особенностью которых является синтез большого количества IL—17 и других

По данным Bahn R.S., данный цитокин при ЭОП стимулирует пролиферацию всех подвидов орбитальных фибробластов, расширение жировой ткани и секрецию гидрофильных гликозаминогликанов из фибробластов [12]. Орбитальные фибробласты также участвуют в иммунных реакциях благодаря своей способности как синтезировать цитокины, так и реагировать на них. Интерлейкин (IL) -1, IL-6, IL-16, CXCL-10 и RANTES синтезируются тироцитами и орбитальными фибробластами [13]. Известно, что из них IL-16 и RANTES являются мощными молекулами хемоаттрактанта Т-лимфоцитов. Th-17- лимфоциты, на раннем этапе развития от наивных Th 0 клеток, нуждаются в присутствий цитокинов IL-1 и IL-6, а когда приобретают способность продуцировать IL-17, важным цитокином для Th-17- лимфоцитов является IL-23, продуцируемый преимущественно макрофагами и дендритными клетками. [14]. Также, есть информация о продуцировании IL-17 не только Th17- лимфоцитами, но и другими иммунными клетками, такими как макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы и т.д. Однако есть противоречащие этому данные, что иммунные клетки могут захватывать IL-17 путём эндоцитоза и обратно выделять для провоспалительного действие. По данным Е.С. Таскина, С.В. Харинцева, своё провоспалительное действие IL-17 также осуществляет через активацию продукции цитокинов орбитальными фибробластами обоих субпопуляций CD90+ (дифференцирующие в миоибробласты) и CD90-(дифференцирующие в жировые клетки) [15]. На клеточных мембранах CD90+ и CD90- фибробластов отмечена значительная экспрессия костимулирующей молекулы MHC II и CD40, что позволяет рассматривать данные клетки в качестве антигенпредставляющих [16]. Взаимодействие CD40L-CD40 и Т-клеточный рецептор (TCR) — MHC II дополнительно повышает взаимную стимуляцию орбитальных фибробластов и Th-17. Также стало известно, что CD90+ и CD90- орбитальные фибробласты могут in vitro усиливать дифференцировку Th-17, путём продукции простагландинов (PGE2) под воздействиями цитокинов ( IL-1 ß и IL-23). Соответственно, применение индометацина при ЭОП останавливало синтез PGE2 фибробластами орбиты и угнетало развития Th-17 клеток и продукций цитокинов [17]. Показано, что значительное повышение уровня IL-17 приводит к развитию фиброза мягких ретробульбарных

тканей у больных с ЭОП, так как, данный цитокин напрямую усиливает экспрессию а-гладкомышечного актина (a-SMA) и продукцию компонентов межклеточного матрикса [18]. Также IL-17 через усиление продукции TGF-ß, индуцируется фиброгенез мягких ретробульбарных тканей вследствие активирования дифференцировки орбитальных

фибробластов CD90+ в миофибробласты и избыточной секреции компонентов межклеточного матрикса [18, 20]. Кроме того, IL-17 усиливает восприимчивость CD90+ к действию TGF-ß [21]. Чрезмерный иммунный ответ Th-17, особенно при тяжёлой форме ЭОП, вероятно, приводят к орбитальному фиброзу быстрее.

По данным со авторов Fang S. И Wynn T.A., при снижении воспалительной активности в орбите на фоне высокой концентрации Th-17 лимфоцитов можно ожидать усугубления фиброза в поздней неактивной фазе ЭОП [18, 21]. Соответственно, активацией фиброгенеза происходит торможение 15^-простагландин J2- индуцированного адипогенеза CD90- фибробластами [19, 22]. Антиадипогенный эффект IL-17A на CD90- орбитальные фибробласты, объясняется возможной связью с дефосфорилированием транскрипционного фактора CEBP/a через инактивацию GSK-3ß (Glycogen synthase kinase-3ß — киназа гликогенсинтетазы-3ß) [22, 23]. Также, возможно, IL-17 способен на ранних стадиях (24-48 часов) участвовать в деградации липидов, за счёт ускорения их катаболизма. Более того, есть предположение, что IL-17 тормозит этапы дифференцировки орбитальных фибробластов CD90- в адипоциты, потому, что является антагонистом PPAR-y [19]. В совокупности орбитальные фиброласты имеют гетерогенные ответы на IL-17, которые регулируют фиброз и адипогенез в сторону профибротического смещения [18].

Недавно, учёные выяснили ещё одну особенность Th17 лимфоцитов, которые могут экспрессировать

провоспалительные цитокины, выделяющими разными подгруппами лимфоцитов (Th1, Th2) [24]. Следовательно, можно сказать что, Th-17- лимфоциты играют основную роль в механизме развития

аутоиммунных заболеваний, в том числе при ЭОП, путём повышенного продуцирования IL-17, а IL-23 является ключевым в поддержке эффекторных функций Th17 и увеличивает продолжительность их существования. Значительное повышение концентраций в крови IL-17 и анти- р-ТТГ напрямую указывают на активную фазу болезни.

Диагностические исследования ЭОП являются важным этапом плана лечения потому, что правильный выбор терапевтических действий зависит от определения стадии и формы ЭОП. Так как в мире еще нет единой классиффикаций ЭОП, выявляются трудности среди разных видов диагностических методов, которые определяют формы ЭОП по разным критериям. Определенно, рекомендуется провести диагностику одновременно с диагностикой функции щитовидной железы, поскольку у пациентов как с гипертиреозом , так и с гипотиреозом, чаще развивается тяжёлая ЭОП, чем у пациентов с эутиреозом [25]. Функциональную активность щитовидной железы устанавливают с помощью исследований уровней тиреоидных гормонов (свободный Т4 (св. Т4), свободный Т3 (св. Т3)), ТТГ, АТ-ТРО, АТ-рТТГ и УЗИ щитовидной железы. На сегодняшний день, известны различные виды диагностики ЭОП, однако, большинство из них носит описательный характер патологических изменений в орбите, не имея возможности прогнозировать болезнь и предсказать развития ЭОП при патологиях щитовидной железы. Диагноз эндокринная офтальмопатия

устанавливается на основаниях: оценки данных анамнеза, специфических симптомов ЭОП, офтальмологического осмотра (определение объёма движений глазных яблок, репозиция глаза, измерения ширины глазной щели, исследование остроты зрения, экзофтальмометрия, биомикроскопия, тонометрия, офтальмоскопия, определение полей зрения, исследование цветового зрения (по таблицам Рабкина)). Кроме этого, применяются вспомогательные диагностические методы, такие как оптическая когерентная томография сетчатки (ОСТ), Гейдельбергская ретинальная томография (HRT), компьютерная томография (КТ) орбиты, мульти спиральная компьютерная томография (МСКТ) орбиты и магнитно — резонансная томография (МРТ) орбиты. Компьютерная томография (КТ) орбиты — является известным методом диагностики, которые описывают такие изменения мягких тканей, как утолщение и повышение плотности экстра окулярных мышц и орбитальной клетчатки при активной стадии ЭОП [26]. Соответственно, КТ является многозначащим при ЭОП, что помогает дифференцировать отёк ретробульбарных тканей от фиброза [27]. Однако многократное применение КТ орбит ограничено из-за высокой лучевой нагрузки на ткани.

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) орбит имеет привилегии перед стандартной КТ орбит, к которым относятся быстрота исследования (5-30 мин), получение ультратонких срезов, а также минимальное количество рентгеновского облучения больного [27]. Кроме того, с помощью МСКТ можно одновременно визуализировать костных и мягкотканых структур орбиты в трёхмерный проекции с созданием объёмной реконструкции орбиты, что помогает дифференцировать причину развития экзофтальма и определить степень активности ЭОП [28]. МРТ орбит является информативной для измерения степени давления глазодвигательных мышц на зрительный нерв и прогнозирования формирования оптической нейропатии при ЭОП [29].

По данным некоторых авторов, сопоставляя результаты МРТ с шкалой клинической активности по CAS, можно установить форму ЭОП [30]. Однако, ввиду того, что МРТ не даёт информацию о плотности мягких тканей, использование его в диагностике ЭОП ограничено. С недавних пор, оптическая когерентная томография сетчатки (ОСТ) и Гейдельбергская ретинальная томография (HRT) применяются для диагностики степени истончения нервных волокон зрительного нерва [31, 32]. Известно, программа ОСТ автоматически рассчитывает контуры диска зрительного нерва по отношению к склеральному кольцу Эльшнига, когда расчёт параметров в программе HRT производится офтальмологом. Соответственно, смешивание этих двух видов обследования для одного пациента является не верным. Однако, по данным недавно проведённого метаанализа, высоко спектральная OCT диска зрительного нерва обладает более высокой информативностью по сравнению с HRT [31]. Новым направлением в диагностике активности ЭОП является изучение толщины собственно сосудистой оболочки при помощи OCT макулы. S. Çaliçkan и соавт. выявили, что хориоидея отличается по толщине у пациентов с разной степенью активности ЭОП. При этом данный показатель был достоверно выше при активной стадии ЭОП [33]. Также, применяются диагностические

методы определяющие нарушении гемодинамики в орбите, которое имеют противоречивейшие стороны. По данным В.Г. Лиханцевой и соавт., результаты триплексного сканирования магистральных сосудов глаза имеют корреляцию между хроническим нарушением перфузии и нестабильностью офтальмотонуса с развитием оптической нейропатии при ЭОП [34]. Также , D. Walasik-Szemplinska и соавт. нашли прямую корреляцию между скоростью кровотока в глазной артерии и степенью активности ЭОП [35]. Однако, некоторые авторы считают, что отёк ретробульбарных тканей развивается вследствие компрессионной венозной гиперемии и реверсивного кровотока, что способствует развитию гипоксии орбитальных тканей и сенсорных тканей глаза [36].

Перспективным направлением в диагностике активности ЭОП являются иммунологические исследования. Титр антител к р-ТТГ напрямую коррелирует с активностью ЭОП и снижается после проведения тиреостатического лечения [37]. Также антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину в 90 и 50% случаев повышаются при возникновении ЭОП [38]. После изучения многими учеными патогенеза аутоиммунных болезней, определение уровней цитокинов стало базовым для многих заболеваний. Например, при ЭОП обнаружена гиперэкспрессия многих цитокинов в слезе и сыворотке крови, таких как интерлейкин (ИЛ) 1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-8, интерферон-у, ФНО-а [39]. При активной стадии ЭОП концентрация многих провоспалительных цитокинов в слезе выше в 2-5,3 раза по сравнению с плазмой крови [39]. По данным китайских учёных, при заболеваниях щитовидной железы, активной и неактивной ЭОП уровень IL-17 в крови выше, чем у здоровых [40]. Также, учёные выяснили, что концентрация IL-17 в крови выше у основной группы с ЭОП, по сравнению с контрольной. Помимо этого, исследовались уровни IL-6, IL-23, IL-16 и определили корреляционную связь с активностью ЭОП по CAS, и выяснилось, что IL-17 и IL-6 имеют положительную корреляционную связь. Однако, уровни IL-23, IL-16 были не связаны с активностью ЭОП [41]. IL-23 увеличивая продолжительность существования Th-17- клеток, активирует продукцию IL-17, через IL-23 рецепторы, экспрессируемых только на поверхности активированных Th-17 лимфоцитов. При этом известно, что только IL-23R-позитивные Th17 способны к миграции в очаг воспаления [42, 43]. Также, важность IL-23 при аутоиммунных заболеваниях была подчёркнута открытием того факта, что мыши с недостаточным IL-23 были защищены от развития экспериментального аутоиммунного энцефалита, воспаления суставов и заболеваний кишечника [44]. Таким образом, все общепринятые на сегодняшний момент методы диагностики не совсем отвечают критериям информативности. Требуется дальнейшее изучение патогенеза формирования аутоиммунного воспаления и фибротизации ретробульбарных тканей при ЭОП. Важно развитие и исследование новых альтернативных подходов в диагностике ЭОП, что, возможно, сможет предсказать и прогнозировать развития ЭОП у больных с патологиями щитовидной железы, повысить процент выявления пациентов на более ранних стадиях до развития тяжёлых осложнений.

1 Chng CL, Lai OF, Chew CS, et al. Hypoxia increases adipogenesis and affects adipocytokine production in orbital fibroblasts—a possible explanation of the link between smoking and Graves’

ophthalmopathy // Int J Ophthalmol. — 2014. — №7(3). — P. 403407.

2 Cai K, Wei R. Interleukin-7 expression in tears and orbital tissues of patients with Graves’ ophthalmopathy // Endocrine. — 2013. -№44(1). — P. 140-144.

Vestnik KazNMU №2-2020

3 И.И. Дедов Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. — 2015. — №1. — С. 61-74.

4 Bartley G.B. The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota. Trans // Am Ophthalmol Soc. — 1994. — №92. — Р. 477-588.

5 И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко. Эндокринология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 1064 с.

6 A.K. Eckstein Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves’ ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91, iss. 9.- P. 3464-3470.

7 Khoo T. K. Pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy: the role of autoantibodies // Thyroid. — 2007. — Vol. 17., №10. — Р. 1008-1013.

8 Хайдуков С.В., Зурочка А.В. Цитометрический анализ субпопуляций Т-хелперов (Th1, Th2, Treg, Th17, Т-хелперы активированные) // Медицинская иммунология. — 2011. — Т. 13, №1. — С. 7-16.

9 Rouvier, E., Luciani, M.F., Mattéi, M.G., Denizot, F., and Golstein, P. CTLA-8, cloned from an acti vated T cell, bearing AU-rich mes senger RNA instability sequences, and homologous to a herpesvirus saimiri gene // J. Immunol. — 1993. — №150. — Р. 54455456.

10 Bahn RS. Current Insights into the Pathogenesis of Graves’ Ophthalmopathy // Horm Metab Res. — 2015. — №47(10). — Р. 773778.

11 Kotwal A, Stan M. Thyrotropin Receptor Antibodies-An Overview // Ophthalmic Plast Reconstr Surg. — 2018. — №34. — Р. 20-27.

12 Bahn RS Graves’ ophthalmopathy // N Engl J Med. — 2010. -№362. — Р. 726-738.

13 Gianoukakis AG, Khadavi N, Smith TJ Cytokines, Graves’ disease, and thyroid-associated ophthalmopathy // Thyroid. -2008. — №18. — Р. 953-958.

14 Fossiez, F., Djossou, O., Chomarat, P., Flores-Romo, L., Ait-Yahia, S., Maat, C., Pin, J.J., Garrone, P., Garcia, E., Saeland, S., Blanchard, D., Gaillard, C., Das Mahapatra, B., Rouvier, E., Golstein, P., Banchereau, J., and Lebecque, S. T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines // J. Exp. Med. — 1996. — №183. — Р. 2593-2603.

15 Е.С. Таскина, С.В. Харинцева, Морфофункциональная характеристика и иммунологическая регуляция функции орбитальных // Clinical and experimental thyroidology. — 2018. -№14(4). — Р. 204-211.

16 Fang S, Huang Y, Zhong S, et al. Regulation of Orbital Fibrosis and Adipogenesis by Pathogenic Th17 Cells in Graves Orbitopathy // J Clin Endocrinol Metab. — 2017. — №102(11). — Р. 4273-4283.

17 Paulissen SM, van Hamburg JP, Davelaar N, et al. Synovial fibroblasts directly induce Th17 pathogenicity via the cyclooxygenase/prostaglandin E2 pathway, independent of IL-23 // J Immunol. — 2013. — №191(3). — Р. 1364-1372.

18 Fang S, Huang Y, Wang S, et al. IL-17A Exacerbates Fibrosis by Promoting the Proinflammatory and Profibrotic Function of Orbital Fibroblasts in TAO // J Clin Endocrinol Metab. — 2016. -№101(8). — Р. 2955-2965.

19 Fang S, Huang Y, Zhong S, et al. Regulation of Orbital Fibrosis and Adipogenesis by Pathogenic Th17 Cells in Graves Orbitopathy // J Clin Endocrinol Metab. — 2017. — №102(11). — Р. 4273-4283.

20 Pawlowski P, Reszec J, Eckstein A, et al. Markers of inflammation and fibrosis in the orbital fat/connective tissue of patients with Graves’ orbitopathy: clinical implications // Mediators Inflamm. — 2014. — №29. — Р. 412-418.

21 Wynn TA, Ramalingam TR. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease // Nat Med. — 2012. — №18(7). — Р. 1028-1040.

22 Shin JH, Shin DW, Noh M. Interleukin-17A inhibits adipocyte differentiation in human mesenchymal stem cells and regulates pro-inflammatory responses in adipocytes // Biochem Pharmacol. — 2009. — №77(12). — Р. 1835-1844.

23 Pelaez-Garcia A, Barderas R, Batlle R, et al. A proteomic analysis reveals that Snail regulates the expression of the nuclear orphan receptor Nuclear Receptor Subfamily 2 Group F Member 6 (Nr2f6) and interleukin 17 (IL-17) to inhibit adipocyte differentiation // Mol Cell Proteomics. — 2015. — №14(2). — Р. 303315.

24 Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages // Nat. Immunol. — 2005.

25 Sahli E, Gunduz K. Thyroid-associated ophthalmopathy // Turk J Ophthalmol. — 2017. — №47(2). — Р. 94-105.

26 Серкин Д.М., Серебрякова О.В., Просяник В.И., и др. Рентгенологическая характеристика эндокринной офтальмопатии в условиях Забайкалья // Кубанский научный медицинский вестник. — 2011. — №1. — С. 145-148.

27 Gongalves ACP, Gebrim EM, Monteiro ML. Imaging studies for diagnosing Graves’ orbitopathy and dysthyroid optic neuropathy // Clinics. — 2012. — №67(11). — Р. 1327-1334.

28 Lee JY, Bae K, Park KA, et al. Correlation between extraocular muscle size measured by computed tomography and the vertical angle of deviation in thyroid eye disease // PLoS One. — 2016. -№11(1). — Р. 148-167.

29 Rabinowitz MP, Carrasco JR. Update on advanced imaging options for thyroid-associated orbitopathy // Saudi J Ophthalmol.

— 2012. — №26(4). — Р. 385-392.

30 Tachibana S, Murakami T, Noguchi H, et al. Orbital magnetic resonance imaging combined with clinical activity score can improve the sensitivity of detection of disease activity and prediction of response to immunosuppressive therapy for Graves’ ophthalmo pathy // Endocrine J. — 2010. — №57(10). — Р. 853-861.

31 Fallon M, Valero O, Pazos M, Anton A. Diagnostic accuracy of imaging devices in glaucoma: A meta-analysis // Surv Ophthalmol. — 2017. — №62(4). — Р. 446-461.

32 Park KA, Kim YD, In Woo K, et al. Optical coherence tomography measurements in compressive optic neuropathy associated with dysthyroid orbitopathy // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. — 2016. — №254(8). — Р. 1617-1624.

33 Caliskan S, Acar M, Gurdal C. Choroidal thickness in patients with Graves’ ophthalmopathy // Curr Eye Res. — 2017. — №42(3). -Р. 484-490.

34 Лихванцева В.Г., Харлап С.И., Коростелева Е.В., и др. Гемодинамические нарушения в магистральных сосудах глаза в прогрессировании оптической нейропатии и изменении офтальмотонуса при эндокринной офтальмопатии // Вестник офтальмологии. — 2015. — Т. 131. — №4. — C. 32-37.

35 Walasik-Szemplinska D, Pauk-Domanska M, Sanocka U, SudolSzopinska I. Doppler imaging of orbital vessels in the assessment of the activity and severity of thyroid-associated orbitopathy // J Ultrason. — 2015. — №15(63). — Р. 388-397.

36 Somer D, Ozkan SB, Ozdemir H, et al. Colour Doppler imaging of superior ophthalmic vein in thyroid-associated eye disease // Jpn J Ophthalmol. — 2002. — №46(3). — Р. 341-345.

37 Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K, et al. The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy // Eur Thyroid J. — 2016. — №5(1). — Р. 9-26.

38 Sahli E, Gunduz K. Thyroid-associated ophthalmopathy // Turk J Ophthalmol. — 2017. — №47(2). — Р. 94-105.

39 Харинцев В.В., Серебрякова О.В., Серкин Д.М., и др. Роль некоторых про- и противовоспалительных цито кинов в течении эндокринной офтальмопатии. // Забайкальский медицинский вестник. — 2016. — №2. — С. 33-40.

40 Sung Eun Kim & Jin Soo, Yoon & Keun Ho Kim Sang Yeul Lee. Increased serum interleukin-17 in Graves’ ophthalmopathy // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. — 2012. — №250. — Р. 1521-1526.

41 Wiersinga WM, Kahaly GJ editors. Graves Orbitopathy: A Multidiciplinary Approach: questions and answers. 2nd ed. -Basel: Karger, 2007. — 285 p.

42 Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing // Nat Rev Immunol. — 2014. — №14(9). — Р. 585-600.

43 Бекетова Т.В., Александрова Е.Н., Никонорова Н.О. Интерлейкин 23 у больных системными васкулитами, ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: собственные результаты и обзор литературы // Научно-практическая ревматология. — 2015. — T. 53. — №5. — C. 493-501.

44 Langrish CL, Chen Y, Blumenschein WM, et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation // J Exp Med. — 2005. — №201. — Р. 233-240.

А.М. Мусакулова1, А.В. Балмуханова1, А.С. Аубакирова2, Г.С. Жунусова3 С.Ж. Асфендияров атындат Казак ¥лттык медицина университет1 2Квз ауруларынын Казак Гылыми Зерттеу Институты, Алматы, Казакстан 3Жалпы генетика жэне цитологиялык Гылыми Зерттеу Институты, Алматы, Казакстан

ЭНДОКРИНД1К ОФТАЛЬМОПАТИЯНЫН ДИАГНОСТИКАЛЫК ЕРЕКШЕЛ1КТЕР1

Тушн: Бул мак,алада к,алк,анша безУн, патологиясындаты эндокриндк офтальмопатия (ЭОП) диагностикасы ушлн тандалтан дереккездерге эдеби шолу жэне талдау бершген. Эндокриндк офтальмопатиянын танымал жэне балама диагностикалык, эдiстерi к,арастырылтан жэне ЭОП-тын клиникалык, белгшер^ Th 17 жасушаларынын катысуымен журелн жэне де олар синтездейтн к,абыну шак,ыратын, медиаторларымен байланысты патогенезi керсетшген. Кэзiргi танда, ЭОП диагностикасында крлданылатын классикалык, тэсiлдерiнiн кемшiлiктерi бар, ейткен олар кебiнесе сипаттамалык, акпарат бере алады. ЭОП жэне

гипертиреоздын клиникалык, керУстер^ кеп жатдайда, бiрге басталатындыты анык,, алайда, ЭОП гипертиреоздын керУанен бiрнеше жыл еткен сон дамуы да мYмкiн, ал кейбiр кезде, ЭОП к,алк,анша безiнiн патологиясынан бурын дамиды. Осьтан байланысты, к,алк,анша безУн патологиясы бар наук,астар арасындаты ЭОП-тын ерте диагностика тэселдерi, ЭОП-ке бешмдЫп бар наук,астарды анык,тау мак,сатындаты эрi к,арай зерттеу жумыстары к,ажет. ТYЙiндi сездер: Эндокриндiк отальмопатия, ретробульбарлык, май ™i, орбиталдык, фибробласттар, гипертиреоз, Интерлейкин-17.

A.M. Mussakulova1, A.V. Balmukhanova1, A.S. Aubakirova2, G.S. Junusova3 1Asfendiyarov Kazakh National medical university 2Kazakh Research Institute of Eye Diseasesrn 3Institute of General Genetics and Cytology

DIAGNOSTIC FEATURES OF GRAVES’ OPHTHALMOPATHY

Resume: This article provides a literature review and analysis of selected sources for the diagnosis of Graves’ ophthalmopathy (GO) in thyroid pathology. The review discusses both known and alternative diagnostic methods for the diagnosis of endocrine ophthalmopathy. It describes the clinical symptoms and detailed pathogenesis of GO involving Th 17 cells and their main proinflammatory mediators, which are necessary for the diagnosis of GO.

Existing classical methods for the diagnosis of endocrine ophthalmopathy are described. However, these diagnostic methods have their drawbacks, since they are mostly descriptive.

It has been established that manifestations of endocrine ophthalmopathy and hyperthyroidism occur simultaneously, but sometimes endocrine ophthalmopathy develops several years after the manifestation of hyperthyroidism, and endocrine ophthalmopathy may precede thyroid pathology. In this regard, the importance of further study of the methods for early diagnosis of GO, predisposition among patients with thyroid pathology, in the absence of signs from the organ of vision, as well as for its further prognosis, is noted.

Keywords: endocrine ophthalmopathy, retrobulbar cellulose, orbital fibroblasts, hyperthyroidism, Interleukin-17.

Фенотипы эндокринной офтальмопатии: клиническая манифестация и томографические характеристики Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Беловалова Ирина Михайловна, Свириденко Наталья Юрьевна, Бессмертная Елена Григорьевна, Чепурина Анна Сергеевна, Шеремета Марина Сергеевна

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) имеет разнообразные клинические проявления, обусловленные вовлечением различных анатомических структур глаза в аутоиммунный процесс. Для выбора эффективного метода лечения ЭОП необходимо определить избирательность поражения тканей орбиты, что бывает затруднительным при использовании только клинических критериев. Обследованы 102 пациента с ЭОП и болезнью Грейвса. Всем пациентам выполнены стандартное офтальмологическое обследование и мультиспиральная компьютерная томография орбит. Проведено сопоставление клинических и томографических параметров, что позволило выделить 3 варианта течения ЭОП: липогенный, миогенный и классический. У пациентов с липогенным вариантом преобладал выраженный экзофтальм без нарушения функции экстраокулярных мышц и зрительных нарушений. У пациентов с миогенным вариантом преобладали глазодвигательные нарушения, диплопия, косоглазие, снижение зрения. У пациентов с классическим вариантом отмечался экзофтальм, периорбитальные отеки и глазодвигательные нарушения. Выделение самостоятельных клинических вариантов ЭОП с особенностями клинической симптоматики и разными томографическими характеристиками свидетельствует о разных патогенетических механизмах развития ЭОП и определяет персонализированные подходы к лечению.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Phenotypes of endocrine ophthalmopathy: clinical manifestation and tomographic characteristics

The clinical manifetstations of endocrine orbitopathy (EOP) significantly because autoimmune process may involve various anatomical structures of the eye. Choosing an effective method for EOP treatment requires to determine the selectivity of orbital tissue damage, which is difficult when only clinical criteria are applied. 102 patients with EOP and Graves’ disease were examined. All patients underwent the standard ophthalmological examination and multispiral computed tomography of orbits. The analysis of clinical and tomographic parameters allowed us to distinguish 3 variants of EOP flow: classical, lipogenic, and myogenic. The prevailing symptoms of patients with the lipogenic variant were distinct exophthalmos without a disturbance of the function of extraocular muscles (EOM) and visual disturbances. Oculomotor disorders, diplopia, strabismus, and decreased vision were prevalent in patients with the myogenic variant. Patients with the classical variant suffered from exophthalmos, periorbital edema, and oculomotor disorders. The identification of independent clinical variants of EOP with specific clinical symptoms and different tomographic characteristics testifies different pathogenetic mechanisms of EOP development is to determine personalized approaches to treatment.

Текст научной работы на тему «Фенотипы эндокринной офтальмопатии: клиническая манифестация и томографические характеристики»

СЕРИЯ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ

CASE REPORT SERIES

(Я) Check for updates

Фенотипы эндокринной офтальмопатии: клиническая манифестация и томографические характеристики

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

Ключевые слова: эндокринная офтальмопатия, компьютерная томография, оптическая нейропатия.

Phenotypes of endocrine ophthalmopathy: clinical manifestation and tomographic characteristics

Irina M. Belovalova*, Natalya Yu. Sviridenko, Elena G. Bessmertnaya, Anna A. Chepurina, Marina S. Sheremeta, Alexander A. Mikheenkov

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

Keywords: graves’ orbitopathy, computed tomography, optic neuropathy.

Симптомы эндокринной офтальмопатии (ЭОП) чрезвычайно разнообразны. Последовательность, частота возникновения, клиническая выраженность, индивидуальные проявления симптомов ЭОП определяются очередностью вовлечения анатомических структур глаза в аутоиммунный процесс. В настоящее время до конца не ясно, почему у некоторых пациентов наблюдается одна последовательность вовлечения тканей, а у других — иная. В литературе отсутствует четкое определение клинического симптомо-комплекса ЭОП. Описываются разные симптомы, которые могут быть вызваны влиянием тиреотоксикоза на мышцы орбит и век или быть проявлениями собственно ЭОП. Основные симптомы ЭОП — экзофтальм, периорбитальные отеки и глазодвигательные нарушения могут быть обусловлены разными причинами, например, увеличением экстраокуляр-

ных мышц (ЭОМ) или увеличением объема только ретробульбарной клетчатки (РБК). Для выбора эффективного метода лечения ЭОП и прогнозирования его исходов необходимо разграничить формы заболевания, что бывает затруднительным при использовании только клинических критериев. С внедрением в практическую медицину радиологических методов исследования — компьютерной томографии (КТ) и мультиспиральной КТ (МСКТ) — у клиницистов появилась возможность оценивать состояние ЭОМ, РБК, зрительного нерва (ЗН), слезных желез и сосудов, как при выраженной симптоматике ЭОП, так и при субклинических формах заболевания. Исследование костной составляющей орбиты, ее размеров, конфигурации имеет большое значение при планировании хирургической декомпрессии, выборе техники оперативного вмешательства.

Licensee: CC BY-NC-ND Проблемы эндокринологии 2018. — Т. 64. — №6. — С. 383-389 doi: 10.14341/probl9618 Problems of Endocrinology 2018;64(6):383-389

Обследованы 102 пациента с ЭОП и болезнью Грейвса (БГ) (204 глаза/орбиты), из них 72 (70,6%) женщины и 30 (29,4%) мужчин. Средний возраст обследованных составил 48,4±12,2 года. Период наблюдения — от 6 до 12 мес.

Всем пациентам выполнено стандартное офтальмологическое обследование на базе отделения диабетической ретинопатии и офтальмохирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Диагноз ЭОП верифицировали соответственно рекомендациям EUGOGO [1]. Тяжесть ЭОП оценивалась по классификации NOSPECS [2], а активность — по шкале клинической активности CAS [3]. Из исследования были исключены пациенты с сопутствующей патологией глаз (глаукома, краевой кератит, язва роговицы).

Уровень тиреотропного гормона (ТТГ), свободного трийодтиронина (свТ3) и свободного тироксина (свТ4) определяли в лаборатории клинической биохимии НМИЦ эндокринологии методом усиленной хемилюминесценции на автоматическом анализаторе Architect («Abbott Diagnostics», США). Референс-ные значения для базального ТТГ: 0,25—3,5 мЕд/л, свТ4: 9,0—20,0 пмоль/л, свТ3: 2,5—5,5 пмоль/л. УЗИ ЩЖ выполнено на ультразвуковом сканере Toshiba Aplio 790 датчиком переменной частотой 7,5—10 МГц с применением цветовой допплерографии.

МСКТ орбит проводилась в отделении рентгенодиагностики и компьютерной томографии НМИЦ эндокринологии на 320-срезовом аппарате Aquilion One («Toshiba», Япония) со сканированием в автоматическом режиме. Принимая во внимание возможность разной выраженности патологического процесса в обеих орбитах, каждую орбиту оценивали отдельно в 3 проекциях: аксиальной, корональной, сагиттальной. Определение минимальных и макси-

мальных значений плотности ЭОМ и РБК проводили в корональной и аксиальной проекциях, отступив 1—2 мм от контуров мышцы [4, 5].

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Мы проанализировали хронологическую связь между началом тиреотоксикоза при болезни Грейвса и началом ЭОП [6]. В 26,3% симптомы ЭОП возникали до появления функциональных нарушений щитовидной железы, в 18,4% — на фоне манифестации тиреотоксикоза, в 55,3% — после развития тиреотоксикоза или в период эутиреоза после медикаментозной коррекции тиреотоксикоза (рис. 1). Таким образом, ЭОП может протекать на фоне клинического эутиреоза, нормальных уровней тиреоидных гормонов и ТТГ и при отсутствии болезни Грейвса в анамнезе.

Глазные симптомы, ассоциированные с тиреотоксикозом

Тиреотоксикоз сам по себе может приводить к нарушению двигательной функции мышц глаза, гладких мышц зрачка вследствие воздействия избытка тиреоидных гормонов на двигательные центры и/ или проводящие пути центрального и периферического отделов нервной системы. Первоначально тиреотоксикоз вызывает гипертонус мышцы Мюллера, верхней прямой мышцы и леватора верхнего века [7]. В результате развивается ретракция верхнего века (рис. 2 на цв. вклейке, см. раздел Дополнительная информация). При этом возникает картина ложного экзофтальма. Именно с ретракцией верхнего века связано появление симптомов Грефе (отставание верхнего века от верхнего лимба), Дальримпля (расширение глазной щели с появлением белой полоски между верхним лимбом и краем верхнего века)

Рис. 1. Хронологическая связь между манифестацией тиреотоксикоза при болезни Грейвса и появлением симптомов эндокринной офтальмопатии.

0 — одновременная манифестация тиреотоксикоза и эндокринной офтальмопатии; от —18 мес до 0 — манифестация эндокринной офтальмопатии до появления симптомов тиреотоксикоза; от 0 до 84 мес — манифестация эндокринной офтальмопатии после развития тиреотоксикоза.

Рис. 3. Частота выявления 11 глазных симптомов у пациентов с болезнью Грейвса после хирургического лечения.

и Штельвага (редкое мигание век в сочетании с расширением глазной щели).

Другие глазные симптомы тиреотоксикоза встречаются в клинической практике реже: симптом Бостона (при взгляде вниз после начальной задержки верхнее веко опускается рывком), симптом Розенба-ха (дрожание век при их закрывании) и симптом Жоффруа (отсутствие морщин на лбу при взгляде вверх).

Мы исследовали динамику 11 наиболее часто встречающихся глазных симптомов (Грефе, Кохера (отставание верхнего века от верхнего лимба при взгляде вверх), Краусса (усиленный блеск глаз), Даль-римпля, Мебиуса (потеря способности фиксировать взгляд на близком расстоянии — слабость ЭОМ, слабость конвергенции), Штельвага, Розенбаха, Бостона, Зенгера (мягкая, подушкообразная припухлость век), Жоффруа и Еллинека (пигментация кожи вокруг глаз) после хирургического лечения болезни Грейвса (рис. 3).

К 6-му месяцу наблюдения на фоне медикаментозного эутиреоза отмечено уменьшение частоты 7 из 11 глазных симптомов. Особенно показательна динамика симптомов Розенбаха, Бостона, Краусса, Грефе, Кохера, Жоффруа. Частота симптома Мебиуса во все сроки наблюдения не менялась, что связано с нарушением конвергенции и слабостью аккомодации одновременно. Симптомы Зенгера и Дальримпля сохранялись примерно у 25% пациентов к 12-му месяцу наблюдения, несмотря на достигнутый медикаментозный эутиреоз. Симптом Дальримпля обусловлен ретракцией верхнего века. По мере компенсации тиреотоксикоза величина ретракции верхнего века

обычно значительно сокращается. Однако, если тиреотоксикоз длительно не лечить, гипертонус лева-тора верхнего века становится постоянным, что приводит к формированию необратимой контрактуры. В отличие от ретракции верхнего века, степень ретракции нижнего века коррелирует с выраженностью экзофтальма. Особенностью ЭОП является увеличение размеров глазной щели в ее наружной трети.

Клинико-томографические сопоставления при

Увеличение ЭОМ и (или) РБК может приводить к возникновению экзофтальма (проптоза). Установить причину экзофтальма можно с помощью визуализирующих методов исследования [9]. Вовлечение в процесс ЭОМ обнаруживается при МСКТ у большинства пациентов. Увеличение объема РБК при нормальных размерах мышц или их незначительном увеличении наблюдается значительно реже. По нашим данным, увеличение РБК без увеличения ЭОМ, так называемый «липогенный» вариант ЭОП, наблюдается у 20% пациентов с ЭОП, увеличение ЭОМ без увеличения РБК («миогенный» вариант) у 11%. В остальных 69% случаев ЭОП имела типичный характер с вовлечением в процесс как ЭОМ, так и РБК.

Основной характеристикой «липогенного» варианта является отсутствие увеличения ЭОМ при выраженной пролиферации РБК. Липогенный вариант протекает более доброкачественно [10]. Несмотря на выраженный проптоз и периорбитальные отеки, движения ЭОМ сохраняются в полном объеме. У больных с липогенным вариантом редко наблюдаются оптическая нейропатия (ОН), изменение глазного дна,

ухудшение остроты зрения и цветового зрения, так как отсутствует компрессия ЗН в области вершины орбиты. Липогенный вариант подтверждается различными методами визуализации, которые не выявляют или выявляют очень умеренное утолщение ЭОМ (рис. 4 на цв. вклейке, см. раздел Дополнительная информация). При исследовании рентгеновской плотности ЭОМ выявляются гиподенсные участки, которые приближаются по плотности к жировой ткани (от 0 до -36 ни).

Основной характеристикой «миогенного» варианта является изолированное поражение ЭОМ, без увеличения в объеме РБК. У таких больных наблюдается нарушение функции ЭОМ с развитием диплопии, косоглазия, расстройством бинокулярного зрения, но без выраженного экзофтальма [11]. Фиброз развивается быстро, через 3-4 мес после первых клинических проявлений, что дополнительно ограничивает подвижность ЭОМ за счет образования спаек и развития контрактуры. У больных с миогенной формой практически отсутствует поражение роговицы. Эта форма ЭОП тяжело поддается лечению, а уже развившиеся диплопия и косоглазие не имеют обратного развития (рис. 5 на цв. вклейке, см. раздел Дополнительная информация). При исследовании рентгеновской плотности ЭОМ выявляются гиперденсные участки с повышением плотности (+50 — +98 ни).

Наиболее часто в процесс при ЭОП вовлекаются как ЭОМ, так и РБК (рис. 6 на цв. вклейке, см. раздел Дополнительная информация). У пациентов наблюдаются классические симптомы воспаления: белый или красный хемоз — отек конъюнктивы. Развитие этого симптома означает вовлечение в процесс слизистой оболочки глаза. Визуально отмечается утолщение конъюнктивы, которая слегка приподнимается над склерой. Увеличение ширины глазной щели приводит к увеличению испарения слезы, что вместе с нарушением процесса моргания вызывает развитие точечных поверхностных эрозий и симптомов раздражения поверхности глаза.

Следующим ранним проявлением ЭОП являются периорбитальные отеки. Отек век приводит к формированию мешков над и под глазами. На стадии выраженной клинической симптоматики отек век сопровождается гиперемией кожи или даже некоторой синюшностью (из-за венозного стаза).

По нашим данным, у пациентов с отечным экзофтальмом в 33% случаев в процесс вовлекается слезная железа. Она увеличивается в объеме и может смещаться к наружному краю верхней орбитальной стенки, вызывая асимметрию положения век. При этом в области верхнего века может пальпироваться опухолевидное образование. Вовлечение в патологический процесс слезной железы сопровождается усилением слезопродукции и появлением слезотечения. По мере увеличения проптоза и ширины глазной щели компенсаторные возможности слезной желе-

Рис. 7. МСКТ орбит при эндокринной офтальмопатии, корональ-ная проекция: визуализируются увеличенные слезные железы (белые стрелки).

зы истощаются и развивается синдром «сухого» глаза [12]. Томографические исследования установили вовлечение слезной железы в аутоиммунное воспаление в 38% случаев. У этих пациентов присутствовали признаки дакриоаденита. Таким образом, слезную железу, наряду с РБК и ЭОМ, можно считать органом-мишенью аутоагрессии. Вовлечение слезной железы в аутоиммунный процесс сопровождалось достоверным увеличением длины и ширины орбитальной части глаза (рис. 7).

Вовлечение в аутоиммунный процесс ЭОМ сопровождается девиацией глазного яблока с отклонением от зрительной оси. Клинически это проявляется косоглазием, отсутствием слаженной координации движений глазных яблок, недостаточностью конвергенции и ослаблением аккомодации, т.е. развитием глазодвигательных нарушений и возникновением диплопии. Попытки приспособиться к диплопии приводят к формированию вынужденного положения головы.

Увеличение объема ЭОМ в области их брюшка и в зоне Циннова кольца у вершины орбиты приводит к компрессии ЗН, нарушению кровотока и повышению внутриглазного давления. К томографическим признакам ОН относится и синдром «апикального сгущения» (рис. 8 на цв. вклейке, см. раздел Дополнительная информация). Этот синдром при ОН выявлялся значимо чаще, чем натяжение ЗН: соответственно в 62 и в 47% случаев. Синдром «апикального сгущения» определяется как исчезновение периневральной жировой ткани в задней части глазницы. Сочетание апикального сгущения с признаками выпячивания жировой ткани через верхнюю глазничную щель считается надежным диагностическим критерием ОН, специфичность которого достигает 91%, а чувствительность — 94%. При компьютерной периметрии выявляются центральные и парацентральные скотомы с последующим выпадением полей зрения.

Вовлечение в процесс роговицы приводит к снижению ее прозрачности и остроты зрения вследствие развития стойких помутнений: от небольших полупрозрачных инфильтратов (облачко) до грубых рубцов — бельмо. Наиболее тяжелая кератопатия развивается при сочетании экзофтальма с ретракцией верхнего века и лагофтальмом (несмыканием глазной

щели) (рис. 9 на цв. вклейке, см. раздел Дополнительная информация).

Клинические симптомы ЭОП чрезвычайно разнообразны. Они могут быть вызваны как влиянием тиреотоксикоза на мышцы глаза и век, так и аутоиммунным процессам в тканях орбиты. Последовательность вовлечения тканей орбиты в аутоиммунный процесс определяет клинический симптомокомплекс ЭОП. Основными проявлениями ЭОП являются: экзофтальм, пе-риорбитальные отеки и глазодвигательные нарушения. Развитие экзофтальма связано с анатомическими особенности орбиты. Орбита представляет собой пространство, ограниченное костными стенками. Любое увеличение объема орбитальных структур приводит вначале к выпячиванию глаза кпереди. Нарастание экзофтальма сопровождается линейным натяжением ЭОМ с ограничением их подвижности и ЗН с последующим развитием оптической нейропатии (ОН). Именно по этой причине врачи должны проявлять особую настороженность в отношении риска развития ОН у пациентов с ограничением мышечной подвижности и выраженным экзофтальмом. В результате компрессии ЗН увеличенными ЭОМ возникают вторичные функциональные нарушения зрительного анализатора: изменения центрального и периферического зрения, цветового зрения, эфферентных зрачковых рефлексов [8]. При офтальмоскопии выявляются признаки компрессии ЗН (отек соска ЗН, гиперемия, увеличение его размеров и выстояние).

Одинаковые внешние клинические проявления ЭОП (экзофтальм, отеки век, глазодвигательные на-

рушения, снижение зрения) могут быть обусловлены разными причинами. Томографическая визуализация орбит в каждом конкретном случае позволяет определить вовлеченные в аутоиммунный процесс ткани. Анализ клинических и томографических параметров позволил выделить 3 варианта течения ЭОП: классический, липогенный, миогенный. Для классического варианта характерно вовлечение в аутоиммунный процесс ЭОМ и РБК, осложнением которого может быть сдавление ЗН в области вершины орбиты резко увеличенными ЭОМ и развитие ОН. У пациентов с липогенным вариантом в процесс вовлекается РБК. Пролиферация РБК приводит к выраженному экзофтальму и натяжению ЗН, но ОН развивается редко, так как сдавления ЗН в области вершины орбиты не происходит.

При миогенном варианте наблюдается изолированное увеличение ЭОМ. Значительное увеличение ЭОМ в области вершины орбиты также приводит к компрессии ЗН, развитию ОН и при несвоевременном лечении — к полной утрате зрения. Раннее развитие фиброза обусловливает быстрое развитие косоглазия, диплопии, ограничения подвижности глазных яблок.

Выделение самостоятельных клинических вариантов ЭОП (липогенного и миогенного) с особенностями клинической симптоматики и разными томографическими характеристиками может свидетельствовать о разных патогенетических механизмах развития ЭОП и определять персонализированные подходы к лечению.

Дополнительные материалы к статье

Рис. 2. Глазные симптомы, ассоциированные с тиреотоксикозом: ретракция верхних век (а, б). Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет: https://doi.org/10.14341/probl9618-3142

Рис. 4а. Липогенный вариант эндокринной офтальмо-патии: фото пациента с выраженным экзофтальмом.

Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет: https://doi.org/10.14341/probl9618-3146

Рис. 4б. Липогенный вариант эндокринной офталь-мопатии: МСКТ орбит, аксиальная проекция (глазные яблоки расположены выше межскуловой линии — белая линия).

Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет: https://doi.org/10.14341/probl9618-3148

Рис. 5а. Клинические проявления ЭОП с избирательным вовлечением ЭОМ. Выраженная асимметрия положения глазных яблок в орбитах: паралитическое косоглазие, преимущественно вертикального типа. Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет: https://doi.org/10.14341/probl9618-3150

Рис. 5б. Клинические проявления ЭОП с избирательным вовлечением ЭОМ. Выраженная асимметрия положения глазных яблок в орбитах: МСКТ, корональная проекция 08 — увеличение нижней прямой и наружной прямой мышц. Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет: https://doi.org/10.14341/probl9618-3152

Рис. 6а. Клинические проявления ЭОП с вовлечением ЭОМ и РБК: фото. Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет: https://doi.org/10.14341/probl9618-3155

Рис. 6б. Клинические проявления ЭОП с вовлечением ЭОМ и РБК: МСКТ, аксиальная проекция: компрессия зрительного нерва (белые стрелки) у пациентки с тяжелой формой ЭОП, осложнившейся оптической нейропатией. Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет: https://doi.org/10.14341/probl9618-3156

Рис. 8а. Клинические проявления эндокринной оф-тальмопатии с оптической нейропатией: фото пациента с ЭОП и оптической нейропатией. Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет: https://doi.org/10.14341/probl9618-3158

Рис. 8б. Клинические проявления эндокринной оф-тальмопатии с оптической нейропатией: МСКТ орбит, корональная проекция — сдавление зрительного нерва (белые стрелки) у вершины орбиты увеличенными в объеме ЭОМ. Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет:

Рис. 9а. Выраженный двусторонний лагофтальм: несмыкание век во время сна. Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет: https://doi.org/10.14341/probl9618-3160

Рис. 9б. Выраженный двусторонний лагофтальм: МСКТ, аксиальная проекция: компрессия зрительного нерва (белые стрелки) у пациентки с тяжелой формой ЭОП, осложнившейся оптической нейропа-тией и выраженным экзофтальмом. Доступен на цветной вклейке и в сети Интернет: https://doi.org/10.14341/probl9618-3161

Источник финансирования. Данная работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант РНФ №17-75-30035). Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Участие авторов: Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической рабо-

ты и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Согласие пациентов. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в журнале «Проблемы эндокринологии» в обезличенной форме.

1. Wiersinga WM, Perros P, et al. Clinical assessment of patients with graves’ orbitopathy: the European Group on graves’ orbitopathy recommendations to generalists, specialists and clinical researchers. Eur J Endocrinol. 2006;155(3):387-389.

2. Werner SC. Modification of the classification of the eye changes of graves’ disease. Am J Ophthalmol. 1977;83(5):725-727.

3. Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.

4. Чепурина А.А., Свириденко Н.Ю., Ремизов О.В., Беловало-ва И.М. Визуализирующие методы исследования в диагностике эндокринной офтальмопатии. // Медицинская визуализация. — 2012. — № 1. — C. 36-44. [Chepurina AA, Sviridenko NYu, Remizov OV, Belovalova IM. Imaging methods in the diagnosis of thyroid-associated orbitopathy. Medical Visualization. 2012;(1):36-44. (In Russ.)].

5. Naik MN, Tourani KL, Sekhar GC, Honavar SG. Interpretation of computed tomography imaging of the eye and orbit. A systematic approach. Indian J Ophthalmol. 2002;50(4):339-353.

6. Свириденко Н.Ю., Беловалова И.М., Шеремета М.С., и др. Компьютерная томография. В кн.: Болезнь Грейвса и Эндокринная Офтальмопатия. / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. — М. — 2012. — C. 73-88. [Sviridenko NYu, Belovalova IM, Sheremeta MS, et al. Komp’yuternaya Tomografiya. In: De-dov II, Melnichenko GA (Editors). Bolezn’ Greyvsa IEndokrinnaya Oftal’mopatiya. Moscow. 2012;73-88. (In Russ.)].

7. Бровкина А.Ф. Тиреотоксический Экзофтальм. В кн.: Эндокринная Офтальмопатия. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. —

С. 68-70. [Brovkina AF. Tireotoksicheskiy Ekzoftal’m. In: Endokrinnaya Oftal’mopatiya. Moscow: Geotar-Media, 2008;68-70. (In Russ.)].

8. Пантелеева О.Г. Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии: Дис. . д-ра мед. наук. — М. 2007. [Panteleeva OG. Sovre-mennaya Kontseptsiya Mekhanizma Razvitiya Narusheniy Zritel’nykh Funktsiy Pri Endokrinnoy Oftal’mopatii. [Dissertation]. Moscow. 2007. (In Russ.)].

9. Bijlsma WR, Mourits MP. Radiologic measurement of extraocular muscle volumes in patients with graves’ orbitopathy: a review and guideline. Orbit. 2009;25(2):83-91.

10. Бровкина А.Ф., Яценко О.Ю., Аубакирова А.С., Мосле-хи Ш. Липогенный вариант отечного экзофтальма (клиника, лечение). // Вестник Офтальмологии. — 2008. — Т. 124. — № 2. — C. 28-30. [Brovkina AF, Yatsenko OYu, Aubakirova AS, Moslekhi Sh. Lipogenic type of edematous exophthalmos: clinic picture, treatment. Annals of Ophthalmology. 2008;124(2):28-30. (In Russ.)].

11. Бровкина А.Ф., Жукова О.Д. Эндокринная миопатия — одна из клинических форм эндокринной офтальмопатии. // Практическая Медицина. — 2016. — Т. 1. — № 2. — C. 17-21. [Brovkina AF, Zhukova OD. Endocrine myopathy is one of the clinical forms of endocrine ophthalmopathy. Prakticheskaya Meditsina. 2016;1(2): 17-21. (In Russ.)].

12. George JL, Tercero ME, Angioï-Duprez K, Maalouf T. Risk of dry eye after mullerectomy via the posterior conjunctival approach for thyroid-related upper eyelid retraction. Orbit. 2009;21(1):19-25. doi: https://doi.org/10.1076/orbi.21.L19.2602

Рукопись получена: 28.03.18 Одобрена к публикации: 22.10.18

Эндокринная офтальмопатия: современный взгляд Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Петунина Н.А., Трухина Л.В., Мартиросян Н.С.

Обсуждаются вопросы этиологии, патогенеза, клинических проявлений и лечения эндокринной офтальмопатии (ЭОП). ЭОП гетерогенное аутоиммунное заболевание глаз, которое чаще всего ассоциировано с болезнью Грейвса, но также встречается при хроническом аутоиммунном тиреоидите и в отсутствие дисфункции щитовидной железы. Хотя патогенез ЭОП остается не до конца ясным, несомненной является ее аутоиммунная природа с участием сенсибилизированных Т-лимфоцитов и аутоантител к тканям орбиты. Понимание механизмов развития ЭОП привело к появлению новых групп препаратов, действующих селективно на различные звенья патогенеза. Управление ЭОП остается сложной задачей, требующей мультидисциплинарного подхода.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Endocrine ophthalmopathy: state-of-the-art approaches

The issues pertaining to etiology, pathogenesis, clinical manifestations, and treatment of endocrine ophthalmopathy (EOP) are discussed. EOP is a heterogeneous autoimmune eye disease most frequently associated with Graves» disease even though it is just as well encountered both in the patients presenting with chronic autoimmune thyroiditis and in the absence of thyroid dysfunction. Although pathogenesis of EOP remains to be elucidated its autoimmune nature with the involvement of sensitized T-lymphocytes and autoantibodies against orbital tissues leaves no doubt. The understanding of mechanisms underlying the development of EOP gave impetus to the creation of new groups of medicines selectively acting on various pathogenic processes associated with this disease. The management of EOP remains a challenging problem requiring a multi-disciplinary approach for its solution.

Текст научной работы на тему «Эндокринная офтальмопатия: современный взгляд»

Эндокринная офтальмопатия: современный взгляд

Проф. Н.А. ПЕТУНИНА, к.м.н. Л.В. ТРУХИНА, Н.С. МАРТИРОСЯН* Endocrine ophthalmopathy: state-of-the-art approaches

N.A. PETUNINA, L.V. TRUKHINA, N.S. MARTIROSYAN

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ

Обсуждаются вопросы этиологии, патогенеза, клинических проявлений и лечения эндокринной офтальмопатии (ЭОП). ЭОП — гетерогенное аутоиммунное заболевание глаз, которое чаше всего ассоциировано с болезнью Грейвса, но также встречается при хроническом аутоиммунном тиреоидите и в отсутствие дисфункции щитовидной железы. Хотя патогенез ЭОП остается не до конца ясным, несомненной является ее аутоиммунная природа с участием сенсибилизированных Т-лимфоцитов и аутоантител к тканям орбиты. Понимание механизмов развития ЭОП привело к появлению новых групп препаратов, действующих селективно на различные звенья патогенеза. Управление ЭОП остается сложной задачей, требующей мультидисциплинарного подхода.

Ключевые слова: эндокринная офтальмопатия, орбитопатия Грейвса, экзофтальм, ритуксимаб.

The issues pertaining to etiology, pathogenesis, clinical manifestations, and treatment of endocrine ophthalmopathy (EOP) are discussed. EOP is a heterogeneous autoimmune eye disease most frequently associated with Graves’ disease even though it is just as well encountered both in the patients presenting with chronic autoimmune thyroiditis and in the absence of thyroid dysfunction. Although pathogenesis of EOP remains to be elucidated its autoimmune nature with the involvement of sensitized T-lymphocytes and autoantibodies against orbital tissues leaves no doubt. The understanding of mechanisms underlying the development of EOP gave impetus to the creation of new groups of medicines selectively acting on various pathogenic processes associated with this disease. The management of EOP remains a challenging problem requiring a multi-disciplinary approach for its solution.

Key words: endocrine ophthalmopathy, Graves’ orbitopathy, exophthalmus, rituximab.

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — хроническое аутоиммунное опасное для зрения заболевание глаз, характеризующееся отеком и лимфоцитар-ной инфильтрацией ретробульбарной клетчатки и экстраокулярных мышц с последующим развитием фиброза. ЭОП в зарубежной литературе упоминается как офтальмопатия или орбитопатия Грейвса, ти-реоид-ассоциированная офтальмопатия или тирео-идное заболевание глаз. В 90% случаев заболевание сочетается с болезнью Грейвса (БГ), в 5% — с хроническим аутоиммунным тиреоидитом (ХАИТ) и в 5% развивается в отсутствие дисфункции щитовидной железы — ЩЖ (эутиреоидная БГ). От 25 до 50% пациентов с БГ имеют клинические проявления ЭОП на момент постановки диагноза. Считается, что применение визуализирующих методов диагностики (компьютерная томография, магнитно-резонансная компьютерная томография, мультиспи-ральная компьютерная томография) позволяют диагностировать ЭОП у большинства больных и при отсутствии манифестных форм [1—3]. Симптомы ЭОП и гипертиреоз чаще возникают одновременно, реже ЭОП предшествует БГ или развивается через много лет после манифестации гипер-тиреоза [4].

Заболеваемость ЭОП составляет на 100 000 населения в год 16 случаев для женщин и 2,9 случая

для мужчин [5]. Выявлено два возрастных пика заболеваемости, имеющих гендерные различия: для женщин 40—44 года и 60—64 года, а для мужчин 45—49 лет и 65—69 лет [5].

Этиология и патогенез

В настоящее время не существует единой теории патогенеза ЭОП. Тесная взаимосвязь между БГ, ЭОП и тиреоидной дермопатией может свидетельствовать о том, что все эти заболевания являются следствием одного аутоиммунного процесса, но с различными проявлениями в ЩЖ, глазах и коже [6]. БГ вызывается аутоантителами, которые связывают рецептор ТТГ (рТТГ) на эндотелиальных клетках фолликулов ЩЖ и тем самым стимулируют избыточную продукцию тиреоидных гормонов. Присутствие антител к рТТГ (АТрТТГ) у большинства пациентов с тиреоидной дермопатией и ЭОП, повышенная экспрессия рТТГ в орбитальных тканях, особенно при активной ЭОП [7], и в претибиальной клетчатке предполагает, что иммунореактивность против рТТГ лежит в основе всех этих состояний [6, 8]. Однако необязательное наличие у больных всех трех заболеваний (БГ, ЭОП и претибиальной мик-седемы) говорит о том, что в патогенезе каждого патологического состояния участвуют дополнительные факторы, обеспечивающие специфичность во-

влечения тканей в аутоиммунный процесс [8]. По мнению многих авторов [9—11], уровень АТрТТГ прямо коррелирует с клинической активностью ЭОП, определяя тяжесть и прогноз заболевания, что свидетельствует о том, что рТТГ является первичным аутоантигеном при ЭОП.

Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-IR) рассматривается как еще один важный аутоантиген при ЭОП, антитела к IGF-IR стимулируют синтез орбитальными фибробластами (ОФ) интерлейкина-16 (ИЛ-16) и хемокина RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted), факторов, повышающих миграцию Т-клеток [6]. Показано, что ОФ пациентов с ЭОП экспрессируют большее количество IGF-IR, чем нормальные ОФ [12].

Другими мишенями аутоиммунной реакции являются коллаген XIII, экспрессируемый на мембране ОФ, и кальсеквестрин — кальцийсвязывающий белок, расположенный в сарколемме миофибрилл [13, 14]. Под действием цитокинов на ОФ экспрес-сируются белки теплового шока с молекулярной массой 72 кД, антитела к которым являются свидетельством развития аутоиммунного процесса и определяются у пациентов с ЭОП [15, 16].

Ключевую роль в патогенезе ЭОП играют ОФ, функция которых нарушается вследствие аутоиммунной агрессии [17, 18]. В ответ на воздействие различных цитокинов и прямое действие Т-хелперов ОФ активируются, пролиферируют и секретируют большое количество гликозаминогликанов (ГАГ). Известно, что орбита содержит фенотипически и функционально гетерогенные субпопуляции фи-бробластов. ОФ, экспрессирующие поверхностно-клеточный маркер Thy-1 (Thy1+), способны к цито-кининдуцированной продукции простагландина Е2 (PGE2), интерлейкина 8 (ИЛ-8) и гиалуронана [19]. Под действием трансформирующего фактора роста ß (TGF-ß) эти фибробласты дифференцируются в миофибробласты, участвующие в развитии воспаления, регенерации и фиброза. Другая субпопуляция ОФ не имеет этого маркера (Thy1-), и эти ОФ являются преадипоцитами, способными дифференцироваться в зрелые жировые клетки [20, 21], экспрессирующие рТТГ на своей поверхности [7, 22, 23]. Кроме того, все популяции ОФ экспрессируют CD40, ко-стимулирующий протеин, присутствующий на поверхности многих типов клеток, включая макрофаги, лимфоциты и тиреоциты [24]. Т-хелперы экспрессируют CD154 (лиганд CD40), прямо активирующий ОФ через образование связи CD40— CD154, что приводит к пролиферации ОФ и продукции большого количества интерлейкинов 1 и 6 (ИЛ-1 и ИЛ-6) [6]. Активированные T-хелперы 1-го типа на ранней стадии ЭОП продуцируют интерферон-у (ИНФ-у) и фактор некроза опухоли (ФНО), а макрофаги вместе с ОФ секретируют ИЛ-1. Эти цито-

кины стимулируют продукцию ОФ большого количества PGE2 и гидрофильного гиалуронана, которые накапливаются между интактными мышечными волокнами и в ретробульбарной клетчатке, приводя к увеличению объема этих тканей. Кроме того, они могут также стимулировать экспрессию на ОФ молекул адгезии, которые способствуют прямому взаимодействию между клетками-мишенями и воспалительными клетками [6]. Адипоциты и фибробласты продуцируют ИЛ-6, что усиливает созревание B-клеток и увеличивает продукцию АТрТТГ плазматическими клетками орбит. ОФ также вырабатывают TGF-p, который стимулирует и продукцию гиалуронана, и дифференцировку Thy1+ фи-бробластов в миофибробласты, участвующие в развитии фиброза, особенно на поздних стадиях болезни.

В исследованиях in vivo агонисты PPAR-y стимулируют адипогенез и экспрессию рТТГ в культуре орбитальных преадипоцитов [20]. Описано развитие и прогрессирование экзофтальма после лечения агонистами PPAR-y тиазолидиндионами [25]. Таким образом, преадипоциты могут обладать повышенной чувствительностью к PPAR-y. Факторы, способные стимулировать адипогенез при ЭОП, включают естественно встречающиеся лиганды PPAR-y, которыми являются проадипогенные про-стагландины, продуцируемые активированными T-клетками посредством активации циклооксиге-назы 2-го типа. Показано, что ТТГ может стимулировать адипогенез в мышиных эмбриональных стволовых клетках, даже в отсутствие других адипо-генных факторов. Поэтому предполагается, что активация рТТГ инициирует образование новых жировых клеток [26].

Электронная микроскопия экстраокулярных мышц позволила выявить, что интактные мышечные волокна разделены аморфным скоплением гранулированной ткани, содержащей коллагеновые волокна и ГАГ, среди которых преобладает гиалурон [27]. Полианионный заряд и высокое осмотическое давление этой массы увеличивают гидрофильные свойства ткани и приводят к связыванию большого количества воды. В результате развивается отек и увеличение объема мышц.

В активную фазу заболевания определяется фокальная и диффузная инфильтрация ретробульбар-ной клетчатки, экстраокулярных мышц и слезных желез мононуклеарными клетками, преимущественно CD4+, а также CD8+, В-клетками, плазматическими клетками и макрофагами. На ранних стадиях болезни преобладают T-хелперы 1-го типа, которые продуцируют ИЛ-2, ИНФ-у и ФНО, что свидетельствует об активации клеточного звена иммунитета. На поздних стадиях болезни доминируют Т-хелперы 2-го типа, секретирующие ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 с активацией гуморального иммунитета и

продукцией аутоантител [28]. Макрофаги, фибро-бласты и адипоциты вырабатывают другие медиаторы воспаления, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-16 и TGF-p [29]. В неактивную фазу заболевания происходят атрофия и фиброз мышечных пучков с образованием фиброзных волокон в окружающей клетчатке.

Большинство клинических симптомов ЭОП является следствием увеличения объема мягких тканей орбиты, приводящего к увеличению давления в полости орбиты. Эти изменения обусловлены накоплением ГАГ, отеком и адипогенезом. У большей части пациентов увеличены и экстраокулярные мышцы, и ретробульбарная клетчатка. При этом у пациентов до 40 лет преимущественно вовлечена в процесс ретробульбарная клетчатка, тогда как у пациентов старше 60 лет — глазодвигательные мышцы [8]. У некоторых пациентов возникает проптоз вследствие выступания глазных яблок. Увеличение глазодвигательных мышц на верхушке орбиты при минимальном проптозе особенно повышает риск компрессии зрительного нерва.

Диплопия развивается вследствие воспаления и отека экстраокулярных мышц. Чаще всего в патологический процесс вовлекается нижняя прямая мышца. Ретракция верхнего века обусловлена повышением симпатической стимуляции мюллеро-вой мышцы и гиперактивацией мышцы, поднимающей верхнее веко. Ретракция верхнего века, редкое мигание, усиление испарения слез и неполное смыкание век приводят к развитию синдрома сухого глаза. Периорбитальный отек носит застойный характер и, скорее всего, обусловлен снижением венозного оттока вследствие компрессии сосудов в орбите [6].

Возникновение и прогрессирование ЭОП находится под влиянием таких потенциально модифицируемых факторов риска, как курение, дисфункция ЩЖ и методы лечения тиреотоксикоза [30].

Курение — самый сильный модифицируемый фактор риска ЭОП (ОШ 7,7), и риск пропорционален количеству выкуриваемых в день сигарет [31]. У курильщиков по сравнению с некурящими людьми повышен риск тяжелой ЭОП, ее прогрессирова-ния и рецидива, а также ослабления ответа на им-мунносупрессивную терапию [30, 32]. Все пациенты с ЭОП должны быть проинформированы о риске, связанном с курением; следует настоятельно рекомендовать воздержаться от курения, поскольку оно не только способствует прогрессии ЭОП, но и снижает вероятность благоприятного ответа на лечение. Курение увеличивает риск прогрессирования оф-тальмопатии после радиойодтерапии и снижает эффективность орбитальной лучевой и глюкокортико-идной терапии [33].

Курение связано со многими аутоиммунными заболеваниями, что, возможно, объясняется неспецифическим подавлением Т-клеточной активации, уменьшением NK-киллеров и нарушением гуморального и клеточного звеньев иммунитета [34]. Сильная ассоциация между ЭОП и курением говорит о вовлечении дополнительных факторов, включающих прямое действие сигаретных токсинов и травму от тепла, передающегося из решетчатой пазухи через глазничную пластинку [35]. Установлено, что под воздействием экстрактов сигаретного дыма статистически значимо увеличивается продукция ГАГ орбитальными фибробластами и липогенез [35]. У курильщиков повышен уровень тиреоглобулина, что свидетельствует о деструкции фолликулов ЩЖ под воздействием тиоцианатов табачного дыма. Циркуляция в периферическом кровотоке аутоантигенов щитовидной железы может приводить к прогрессированию аутоиммунного процесса и перекрестному реагированию с тканями орбиты.

Пациенты с некомпенсированной функцией ЩЖ как с гипертиреозом, так и с гипотиреозом чаще имеют более тяжелую форму ЭОП [36].

Лечение тиреостатиками и тиреоидэктомия не влияют на течение ЭОП, тогда как лечение радиоактивным йодом связано с риском развития и про-грессирования ЭОП. Примерно у 15% пациентов после терапии 131I манифестирует или прогрессирует ЭОП [37]. По мнению многих авторов [30], этот риск можно практически устранить коротким курсом пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) после радиойодтерапии и своевременным назначением заместительной гормональной терапии (ЗГТ) развивающегося гипотиреоза.

Увеличение заболеваемости среди монозиготных близнецов позволило предположить, что генетические факторы также, видимо, вносят свой вклад в развитие ЭОП. Специфические генетические изменения пока не определены; тем не менее немногочисленные исследования выявили гены-кандидаты, которыми являются человеческий лейкоцитарный антиген (HLA, 6p21-3), антиген 4 ци-тотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4, 2q33), фактор некроза опухоли (TNF, 6p21-3), интерферон-у (12q14), молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1, 19p13) и рецептор ТТГ (TSH-R, 14q31) [38-40].

Естественное течение ЭОП включает активную воспалительную фазу, которая в течение 6 мес -5 лет переходит в неактивную фиброзную фазу [41]. Клиника ЭОП многообразна, уникальна для каждого пациента и зависит от активности и тяжести процесса. Характерно развитие экзофтальма. Пациенты могут жаловаться на светобоязнь, слезотечение,

двоение, ощущение сухости и песка в глазах, дискомфорт и боль при движении глазных яблок, ощущение давления за глазами, снижение остроты зрения, нарушение цветовосприятия и изменение внешности.

Симптомы активной ЭОП включают проптоз, инъекцию конъюнктивы, хемоз, диплопию, изъязвление роговицы и (редко) потерю зрения вследствие компрессии оптического нерва. Неактивная фаза характеризуется стабильным экзофтальмом, ретракцией верхнего века и может сопровождаться стойким рестриктивным косоглазием [40]. ЭОП обычно бывает двусторонней, но в 10% случаев — односторонняя, при этом при визуализации орбит чаще обнаруживается ассиметричное билатеральное поражение [42].

Приблизительно у 3—5% больных ЭОП протекает тяжело, с угрозой потери зрения и интенсивной болью, воспалением, изъязвлением роговицы или компрессионной оптической невропатией [3]. У 13% пациентов с тяжелой ЭОП диагностируется тиреоидная дермопатия (претибиальная микседе-ма) — узловое или диффузное утолщение претиби-альной кожи. При этом субклиническое поражение кожи других участков тела встречается намного чаще [43].

На сегодняшний день единой классификации ЭОП не существует. В отечественной практике используют классификацию А.Ф. Бровкиной, выделяющей три формы заболевания [44], и В.Г. Баранова [45], различающего три стадии процесса в зависимости от степени экзофтальма.

Для оценки тяжести течения ЭОП за рубежом часто используется классификация NOSPECS (No symptoms or signs, Only signs, Soft tissue symptoms and signs, Proptosis, Extraocular muscle involvement, Corneal involvement and Sight loss due to optic neuropathy), предложенная S. Werner [46, 47] в 1969 г. и модифицированная в 1977 г. (табл. 1). Тяжесть процесса определяется по степени функциональных и косметических дефектов, выявляемых в любой момент времени развития болезни [6]. Согласно классификации NOSPECS, тяжелыми формами ЭОП являются: класс 2, степень с; класс 3, степень b или с; класс 4, степень b или с; класс 5, все степени; класс 6, степень а. Класс 6, степени b и с рассматриваются как очень тяжелые формы ЭОП.

Активность заболевания подразумевает присутствие острого воспалительного процесса и, таким образом, отражает потенциальную обратимость заболевания. Шкала клинической активности CAS

Таблица 1. Классификация ЭОП NOSPECS (S. Werner)

Класс Степень Клинические проявления

0 (N) Отсутствие патологических изменений со стороны глаз

1 (О) Единичные симптомы

2 (S) Изменения мягких тканей орбиты (отек, инъекция конъюктивы)

a незначительно выражены

b умеренно выражены

c резко выражены

0 отсутствует (менее 23 мм)

a незначительно выражен (23—24 мм)

b умеренно выражен (25—27 мм)

c резко выражен (28 мм и более)

4 (E) Поражение мышц орбиты

a ограничение взора

b ограничение движения глазных яблок

c фиксированное глазное яблоко (одно или оба)

5 (C) Поражение роговицы

c помутнение, некроз, перфорация

6 (S) Потеря зрения (поражение зрительного нерва)

0 острота зрения более 0,67

a острота зрения 0,67—0,33

b острота зрения 0,33—0,1

c острота зрения менее 0,1

Таблица 2. Шкала клинической активности (CAS) по M. Mourits, 1997

Боль Спонтанная 1

При попытке посмотреть вверх, в сто- 1 роны или вниз

Покраснение Век 1 Конъюнктивы 1 Отечность Век 1 Хемоз 1 _Карункулы_1

позволяет количественно оценить воспалительные изменения мягких тканей и имеет прогностическую ценность для оценки исходов лечения [48] (табл. 2). Десятибалльная шкала основана на определении классических признаков воспаления: боль (2 балла), гиперемия (2), отек (4), нарушение функции (2). Европейская группа по изучению офтальмопатии EUGOGO в 2008 г. для определения тяжести состояния и тактики лечения предложила свою классификацию ЭОП (табл. 3) [30].

Определение тяжести и активности ЭОП важны для выбора тактики лечения и оценки его эффективности. Разработан специальный опросник по качеству жизни пациентов с ЭОП — GO-QoL [49]. Опросник состоит из 16 вопросов и двух шкал: шкала оценки зрительных функций (8 вопросов относительно степени ограничения зрительных способностей и диплопии) и шкала оценки внешнего вида (8 вопросов о психологических проблемах, связанных с изменением внешности). Сумма баллов по каждой шкале представляет собой промежуточный балл; окончательный балл рассчитывается по формуле: (промежуточный балл —8)/16100 и может составлять от 0 до 100%. Чем выше результат, тем лучше состояние пациента, что косвенно отражает активность ЭОП.

Тактика лечения зависит от активности и тяжести ЭОП, наличия сопутствующей патологии и фазы развития процесса. Активное заболевание тре-

Таблица 3. Классификация ЭОП EUGOGO, 2008

бует иммуносупрессивной терапии, а функциональные и косметические дефекты — хирургического лечения. Всем пациентам должно быть настоятельно рекомендовано отказаться от курения, необходима коррекция дисфункции щитовидной железы, защита роговицы препаратами искусственной слезы и мазями, ношение призматических очков при диплопии, темных очков при светобоязни [30].

ЭОП часто заканчивается спонтанной регрессией, поэтому при легком течении с удовлетворительным качеством жизни показана выжидательно-наблюдательная тактика [1]. При легкой ЭОП риск побочных эффектов иммуносупрессивной и радиационной терапии превосходит возможную пользу. Легкая ЭОП прогрессирует примерно в 15% случаев [30]. Курящие пациенты и больные с высокими титрами АТрТТГ имеют высокий риск прогрессии заболевания, что определяется нарастанием баллов по шкале CAS [33, 50, 51]. Лечение селеном может улучшать качество жизни, уменьшать степень вовлечения глаз и замедлять прогрессирование заболевания [52].

ЭОП средней тяжести

При умеренно тяжелой офтальмопатии нет угрозы потери зрения, но значительно снижается качество жизни, поэтому при активном течении заболевания оправданна иммуносупрессивная терапия [30]. Длительное время для лечения активной ЭОП используются ГКС. Они применяются местно (ретробульбарно и субконъюнктивально), перо-рально и парентерально. Пероральные ГКС эффективны у 33—63% пациентов [30, 53—57]. Местная терапия ГКС менее эффективна, чем пероральная [58], но может быть использована при противопоказаниях к пероральной или парентеральной терапии. Пульс-терапия ГКС в контролируемых исследованиях показала большую эффективность (до 80%), чем пероральная терапия высокими дозами. Она лучше переносится пациентами и сопряжена с меньшим количеством побочных эффектов [59—

Степень тяжести Характеристика

1. ЭОП, угрожающая Пациенты с оптической нейропатией и/или повреждением роговицы; требует экстренного лечения потерей зрения

2. ЭОП умеренной тя- Пациенты с ЭОП без угрозы потери зрения, у которых при существенном ухудшении качества жизни жести оправданно иммуносупрессивное (при активной ЭОП) или хирургическое лечение (при неактивной ЭОП).

Пациенты с умеренной ЭОП имеют 1 или более из следующих признаков: ретракция века >2 мм; умеренно выраженные изменения мягких тканей глазницы; экзофтальм >3 мм выше нормы для соответствующего пола и расы; непостоянная или постоянная диплопия

3. Легкая ЭОП Пациенты с незначительным снижением качества жизни, когда иммуносупрессивное и хирургическое ле-

63]. Проведен ряд исследований по сравнению различных схем лечения ГКС [30] (табл. 4). Тем не менее точная терапевтически эффективная и безопасная доза ГКС пока не определена, и не доказано преимущество какого-либо режима внутривенного введения. Учитывая возможность развития такого серьезного побочного эффекта, как острая печеночная недостаточность, суммарная доза метилпредни-золона не должна превышать 8 г за 1 курс лечения [30].

При сравнении монотерапии циклоспорина с преднизолоном, первый оказался менее эффективным [56]. Однако комбинация циклоспорина с преднизолоном оказывает аддитивный эффект и рекомендуется при неэффективности монотерапии стероидами [54]. Циклоспорин используется в дозе 3—5 мг/кг/сут. По мнению А. АпЮпеШ и соавт. [64], внутривенное введение иммуноглобулинов столь же эффективно, что и терапия ГКС, однако стоимость терапии, путь введения и риск трансмиссивных инфекций ограничивают применение этого вида лечения. Проведен ряд исследований по оценке эффективности аналогов соматостатина (октреотид, лан-реотид) в лечении ЭОП. В большинстве работ достоверного уменьшения активности ЭОП не выявлено, однако отмечалось значимое уменьшение выраженности проптоза [65—67].

Терапевтическая эффективность метода связана с противовоспалительным эффектом и радиочувствительностью активированных Т-клеток и фибро-бластов [39]. Клинические исследования показали, что рентгенотерапия орбит столь же эффективна, что и пероральная терапия ГКС [57]. При этом комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем каждый метод в отдельности [62, 68, 69]. Стандартный протокол предполагает облучение дозой 20 Гр на орбиту, разделенное на 10 доз с перерывом в 2 нед [70]. Однако режим низких доз облучения (суммарная доза — 10 Гр) не менее эффективна, чем стандартный режим [71]. Радиотерапия орбит — хорошо переносимая процедура, сопровождающаяся ограниченным числом побочных эффектов и осложнений. Однако, хотя ее безопасность при длительном наблюдении доказана, полностью ис-

ключать канцерогенный эффект, особенно у лиц моложе 35 лет, нельзя [72]. Абсолютным противопоказанием к процедуре является ретинопатия при сахарном диабете и артериальной гипертензии; сахарный диабет без ретинопатии является относительным противопоказанием [30].

Новые подходы к терапии

В будущем не исключена возможность блокирования связывания аутоантител с рецепторами с помощью специфических моноклональных анти-рТТГ и анти-IGF-IR антител или ингибирование дифференцировки преадипоцитов в зрелые адипо-циты [39]. Ингибиторы активации Т- и В-клеток могут ограничивать синтез воспалительных цитоки-нов и аутоантител. Обсуждается возможность применения абатацепта (рекомбинатный растворимый протеин) — блокатора ко-стимулирующего сигнала Т-клеточной активации, однако пока нет исследований по его применению при ЭОП [39]. Ритукси-маб представляет собой моноклональные антитела против CD20, экспрессируемых пре-В- и В-клет-ками, и уже используется в лечении таких хронических аутоиммунных заболеваний, как системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Он индуцирует апоптоз CD20+ клеток. При лечении ЭОП (в том числе тяжелой и стероидрезистентной) ритук-симабом были получены обнадеживающие результаты [73, 74]. В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое испытание ритукси-маба для лечения ЭОП [6]. Показана эффективность ингибитора ФНО этанерцепта у пациентов с ЭОП. В процессе лечения 60% пациентов отметили улучшение и у 60% уменьшилось количество баллов по CAS. Однако почти у 30% пациентов после отмены препарата ЭОП рецидивировала [75]. Препарат ин-фликсимаб (моноклональные антитела против ФНО-а) успешно использовался для лечения ЭОП с угрозой потери зрения [76]. Однако перед внедрением в широкую клиническую практику эти препараты нуждаются в дальнейшем изучении в рандомизированных клинических испытаниях.

По мнению большинства хирургов-офтальмологов, реконструктивные операции следует выпол-

Таблица 4. Рандомизированные клинические исследования по сравнению с внутривенным введением метилпреднизолона и пе-роральным применением преднизолона

i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

группа А группа В

В/в введение метилпреднизолона+рентгенотерапия на Преднизолон per os 88 63

область орбит (n=41) + рентгенотерапия орбит («=41) авт., 2001

В/в введение метилпреднизолона (n=35) Преднизолон per os (n=35) 77 51

Примечание. В/в — внутривенное.

нять у пациентов с эутиреозом и неактивной (по крайней мере, в течение 6 мес) ЭОП. Проводятся три вида оперативных вмешательств: хирургическая декомпрессия орбит, операция на глазодвигательных мышцах и пластика век. Показанием для декомпрессии орбит являются оптическая нейропатия и тяжелая кератопатия. Операции на глазодвигательных мышцах и веках, позволяющие скорректировать косоглазие и улучшить внешний вид, должны проводиться после декомпрессии орбит.

При угрозе потери зрения, обусловленной оптической нейропатией и изъязвлением роговицы, необходимо немедленное вмешательство с использованием ГКС, хирургической декомпрессии орбит или комбинация этих методов. Декомпрессия орбит не приводит к лучшим результатам, и пульс-терапия

метилпреднизолоном является терапией выбора [77]. При недостаточной эффективности высоких доз внутривенных ГКС в течение 1—2 нед, развитии значимых побочных эффектов или противопоказаниях к стероидной терапии должна быть проведена срочная декомпрессия орбит [30].

Таким образом, лечение умеренной и тяжелой офтальмопатии является сложной задачей, требующей участия эндокринологов, офтальмологов, пластических хирургов и специалистов по радиационной терапии.

Цель лечения ЭОП — быстрое достижение эутиреоидного состояния и его поддержание. Необходимо также определение схемы и сроков наиболее подходящего для данного пациента метода лечения.

1. Braverman L.E., Utiger R.D. The thyroid: a Fundamental and clinical text. 9th ed Phylodelphia: Lippicott Williams Wilkins 2005; 474—485.

2. Enzmann D.R., Donaldson S.S., Kriss J.P. Appearance of Graves’ disease on orbital computed tomography. J Comput Ass Tomogr 1979; 3: 815—819.

3. Wiersinga W.M., Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid 2002; 12: 855—860.

4. Wiersinga W.M., Smith T., van der GaagR., Koornneef L. Temporal relationship between onset of Graves’ ophthalmopathy and onset of thyroidal Graves’ disease. J Endocrinol Invest 1988; 11: 615— 619.

5. Bartley G.B. The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota. Trans. Am Ophthalmol Soc 1994; 92: 477—588.

6. Bahn R.S. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 2010; 362: 8: 726—738.

7. Wakelkamp I.M., Bakker O., Baldeschi L., Wiersinga W.M., Prummel M.F. TSH-R expression and cytokine profile in orbital tissue of active vs. inactive Graves’ ophthalmopathy patients. Clin Endocrinol (Oxford) 2003; 58: 280—287.

8. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Фундаментальная и клиническая тироидология: Учебное пособие. М: Медицина 2007; 441—492.

9. Петунина Н.А. Прогностические факторы и оптимизация методов лечения диффузного токсического зоба: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М 2004.

10. Eckstein A.K., Plicht M., Lax H., Neuhäuser M., Mann K., Lederbogen S., Heckmann C., Esser J., Morgenthaler N.G. Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves’ ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 9: 3464—3470.

11. Gerding M.N., van der Meer J.W., Broenink M., Bakker O., Wiersinga W.M., Prummel M.F. Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxford) 2000; 52: 267—271.

12. Smith T.J. The putative role of fibroblasts in the pathogenesis of Graves’ disease: evidence for the involvement of the insulin-like growth factor-1 receptor in fibroblast activation. Autoimmunity 2003; 36: 409—415.

13. Gopinath B., Musselman R., Adams C.L., Tani J., Beard N., Wall J.R. Study of serum antibodies against three eye muscle antigens and the connective tissueantigen collagen XIII in patients with Graves’ disease with and without ophthalmopathy: correlation with clinical features. Thyroid 2006; 16: 10: 967—974.

14. Gopinath B., Musselman R., Beard N., El-Kaissi S, Tani J., Adams C.L., Wall J.R. Antibodies targeting the calcium binding skeletal muscle protein calsequestrin are specific markers of ophthalmopathy and sensitive indicators of ocular myopathy in patients with Graves’ disease. Clin Exp Immunol 2006; 145: 1: 56—62.

15. Prummel M.F., van Pareren Y., Bakker O., Wiersinga W.M. Anti-heat shock protein (hsp)72 antibodies are present in patients with Graves’ disease (GD) and in smoking control subjects. Clin Exp Immunol 1997; 110: 292—295.

16. Heufelder A.E., Wenzel B.E., Bahn R.S. Enhanced induction of a 72 kDa heat shock protein in cultured retroocular fibroblasts. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33: 2: 466—470.

17. Bahn R.S. Clinical review 157: pathophysiology of Graves’ ophthalmopathy: the cycle of disease. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1939—1946.

18. Prabhakar B.S., Bahn R.S., Smith T.J. Current perspective on the pathogenesis of Graves’ disease and ophthalmopathy. Endocr Rev 2003; 24: 802—835.

19. Khoo T.K., Coenen M.J., Schiefer A.R., Kumar S., Bahn R.S. Evidence for enhanced Thy1 (CD90) expression in orbital fibroblasts of patients with Graves’ ophthalmopathy. Thyroid 2008; 18: 12: 1291—1296.

20. Smith T.J., Koumas L., Gagnon A., Bell A., Sempowski G.D., Phipps R.P., Sorisky A. Orbital fibroblast heterogeneity may determine the clinical presentation of thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1: 385—392.

21. Sorisky A., Pardasani D., Gagnon A., Smith T.J. Evidence of adipocyte differentiation in human orbital fibroblasts in primary culture. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3428—3431.

22. Starkey K.J., Janezic A., Jones G., Jordan N., Baker G., Ludgate M. Adipose thyrotrophin receptor expression is elevated in Graves’ and thyroid eye diseases ex vivo and indicates adipogenesis in progress in vivo. J Mol Endocrinol 2003; 30: 369—380.

23. Valyasevi R.W., Erickson D.Z., Harteneck D.A. et al. Differentiation of human orbital preadipocyte fibroblasts induces expression of

functional thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2557—2562.

24. Grewal I.S., Flavell R.A. The role of CD40 ligand in costimulation and T-cell activation. Immunol Rev 1996; 153: 85—106.

25. Dorkhan M., LantzM., FridA., Groop L, Hallengren B. Treatment with a thiazolidinedione increases eye protrusion in a subgroup of patients with type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxford) 2006; 65: 35—39.

26. Lu M., Lin R.Y. TSH stimulates adipogenesis in mouse embryonic stem cells. J Endocrinol 2008; 196: 159—169.

27. Kroll A.J., Kuwabara T. Dysthyroid ocular myopathy: anatomy, histology, and electron microscopy. Arch Ophthalmol 1966; 76: 244—247.

28. Aniszewski J.P., Valyasevi R.W., Bahn R.S. Relationship between disease duration and predominant orbital T cell subset in Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 776—780.

29. Kumar S., Bahn R.S. Relative overexpression of macrophage -derived cytokines in orbital adipose tissue from patients with graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 9: 4246—4250.

30. Bartalena L., Baldeschi L., Dickinson A., Eckstein A., Kendall-Taylor P., Marcocci C., Mourits M., Perros P., Boboridis K., Boschi A., Curro N., Daumerie C., Kahaly G.J., Krassas G.E., Lane C.M., Lazarus J.H., Marino M., Nardi M., Neoh C., Orgiazzi J., Pearce S., Pinchera A., Pitz S., Salvi M., Sivelli P., Stahl M., von Arx G., Wiersinga W.M., European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO). Consensus statement of the European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol 2008; 158: 3: 273—285.

31. Prummel M.F., Wiersinga W.M. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA 1993; 269: 4: 479—482.

32. Thornton J., Kelly S.P., Harrison R.A., Edwards R. Cigarette smoking and thyroid eye disease: a systematic review. Eye 2006; 20: 1 — 11.

33. Bartalena L., Tanda M.L., Piantanida E., Lai A., Pinchera A. Relationship between management of hyperthyroidism and course of the ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 2004; 27: 3: 288—294.

34. Costenbader K.H., Karlson E.W. Cigarette smoking and autoimmune disease: what can we learn from epidemiology? Lupus 2006; 15: 737—745.

35. Cawood T.J., Moriarty P., O’Farrelly C. etal. Smoking and thyroid-associated ophthalmopathy: A novel explanation of the biological link. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 59—64.

36. Prummel M.F., Wiersinga W.M., Mourits M.P., Koornneef L., Berghout A., van der Gaag R. Effect of abnormal thyroid function on the severity of Graves’ ophthalmopathy. Arch Intern Med 1990; 150: 5: 1098—1101.

37. Tallstedt L., Lundell G., Terring O., Wallin G., Ljunggren J.G., Blomgren H., Taube A., Thyroid Study Group. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves’ hyperthyroidism. New Engl J Med 1992; 326: 1733—1738.

38. Gianoukakis A.G., Khadavi N., Smith T.J. Cytokines, Graves’ disease, and thyroid-associated ophthalmopathy. Thyroid 2008; 18: 9: 953—958.

39. Griepentrog G.J., Garrity J.A. Update on the medical treatment of Graves’ ophthalmopathy. Int J Gen Med 2009; 2: 263—269.

40. Naik V.M., Naik M.N., Goldberg R.A., Smith T.J., Douglas R.S. Immunopathogenesis of thyroid eye disease: emerging paradigms. Surv Ophthalmol 2010; 55: 3: 215—226.

41. Rundle F.F., Wilson C.W. Development and course ofexophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci 1945; 5: 177—194.

42. Wiersinga W.M., Smit T., van der Gaag R., Mourits M., Koornneef L. Clinical presentation of Graves’ ophthalmopathy. Ophthal Res 1989; 21: 73—82.

43. Fatourechi V. Pretibial myxedema: pathophysiology and treatment options. Am J Clin Dermatol 2005; 6: 295—309.

44. Бровкина А.Ф. Болезни орбиты. М 1993.

45. Баранов В.Г., Потин В.В. Болезни щитовидной железы. Руководство по клинической эндокринологии. Л: Медицина 1977; 8: 375—377.

46. Werner S.C. Modification of the classification of the eye changes of Graves’ disease. Am J Ophthalmol 1977; 83: 5: 725—727.

47. Mourits M.P., Prummel M.F., Wiersinga W.M., Koornneef L. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxford) 1997; 47: 1: 9—14.

48. Mourits M.P., Koornneef L., Wiersinga W.M., Prummel M.F., Berghout A., van der Gaag R. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol 1989; 73: 8: 639—644.

49. Terwee C.B., GerdingM.N., DekkerF.W., PrummelM.F., Wiersinga W.M. Development of disease specific quality of life questionnaire for patients with Graves’ ophthalmopathy: the GO-QoL. Br J Ophthalmol 1998; 82: 773—779.

50. Bartalena L., Marcocci C., Tanda M.L., Manetti L., Dell’Unto E., Bartolomei M.P. et al. Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves ophthalmopathy. Ann Intern Med 1998; 129: 8: 632— 635.

51. Terwee C.B., Prummel M.F., Gerding M.N., Kahaly G.J., Dekker F.W., Wiersinga W.M. Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxford) 2005; 62: 2: 145—155.

52. Marcocci C., Kahaly G.J., Krassas G.E. et al. Selenium and the Course of Mild Graves’ Orbitopathy. N Engl J Med 2011; 364: 1920—1931.

53. Kahaly G.J., Pitz S., Muller-Forell W., Hommel G. Randomized trial of intravenous immunoglobulins versus prednisolone in Graves’ ophthalmopathy. Clin Exp Immunol 1996; 106: 197— 202.

54. Kahaly G., Schrezenmeir J., Krause U., Schwikert B., Meuer S., Muller W., Dennebaum R., Beyer J. Ciclosporin and prednisone vs. prednisone in treatment of Graves’ ophthalmopathy: a controlled, randomized and prospective study. Eur J Clin Invest 1986; 16: 415—422.

55. Kung A.W., Michon J., Tai K.S., Chan F.L. The effect of somatostatin versus corticosteroids in the treatment of Graves’ ophthalmopathy.Thyroid 1996; 6: 381—384.

56. Prummel M.F., Mourits M.P., Berghout A., Krenning E.P., van der Gaag R., Koornneef L., Wiersinga W.M. Prednisone and cyclosporine in the treatment of severe Graves’ ophthalmopathy. New Engl J Med 1989; 321: 1353—1359.

57. Prummel M.F., Mourits M.P., Blank L., Berghout L., Koornneef L., Wiersinga W.M. Randomised double-blind trial of prednisone versus radiotherapy in Graves’ ophthalmopathy. Lancet 1993; 342: 949—954.

58. Marcocci C., Bartalena L., Panicucci M., Marconcini C., Cartei F., Cavallacci G., Laddaga M., Campobasso G., Baschieri L., Pinchera A. Orbital cobalt irradiation combined with retrobulbar or systemic corticosteroids for Graves’ ophthalmopathy: a comparative study. Clin Endocrinol 1987; 27: 33—42.

59. Kahaly G.J., Pitz S., Hommel G., Dittmar M. Randomized, singleblind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metabol 2005; 90: 5234— 5240.

60. Kauppinen-Makelin R., Karmi A., Leinonen E., Loyttyniemi E., Salonen O., Sane T., Setala K., Viikari J., Heufelder A., Valimaki M. High dose intravenous methylprednisolone pulse therapy versus oral prednisone for thyroid-associated ophthalmopathy. Acta Ophthalmol Scand 2002; 80: 316—321.

61. Macchia P.E., Bagattini M., Lupoli G., Vitale M., Vitale G., Fenzi G. High-dose intravenous corticosteroid therapy for Graves’ ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 2001; 24: 152—158.

62. Marcocci C., Bartalena L., Tanda M.L., Manetti L., Dell’Unto E., Rocchi E., Barbesino G., Mazzi B., Bartolomei M.P., Lepri P., Cartei F., Nardi M., Pinchera A. Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves’ ophthalmopathy: results of a prospective, single-blind, randomized study. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86: 8: 3562— 3567.

63. Tambe K., Bhargava J., Tripathi A., Gregory M., Burns J., Sampath R. The role of intravenous methylprednisolone immunosuppression in the management of active thyroid eye disease. Orbit 2010; 29: 5: 227—231.

64. Antonelli A., Saracino A., Alberti B., CanapicchiR., Cartei F., Lepri A. et al. High-dose intravenous immunoglobulin treatment in Graves’ ophthalmopathy. Acta Endocrinol (Copenhagen) 1992; 126: 1: 13—23.

65. Stan M.N., Garrity J.A., Bradley E.A., Woog J.J, Bahn M.M., Brennan M.D., Bryant S.C., Achenbach S.J., Bahn R.S. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of long-acting release octreotide for treatment of Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 12: 4817—4824.

66. Wemeau J.L., Caron P., Beckers A., Rohmer V., Orgiazzi J., Borson-Chazot F., Nocaudie M., Perimenis P., Bisot-Locard S., Bourdeix I., Dejager S. Octreotide (long-acting release formulation) treatment in patients with graves’ orbitopathy: clinical results of a four-month, randomized, placebo-controlled, double-blind study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2: 841—848.

67. Dickinson A.J., Vaidya B., Miller M, Coulthard A., Perros P., Baister E., Andrews C.D., Hesse L., Heverhagen J.T., Heufelder A.E., Kendall-Taylor P. Double-blind, placebo-controlled trial of octreotide long-acting repeatable (LAR) in thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 12: 5910—5915.

68. Marcocci C., Bartalena L., Bogazzi F., Bruno-Bossio G., Lepri A., Pinchera A. Orbital radiotheraphy combined with high-dose

systemic glucocorticoids for Graves’ ophthalmopathy is more effective than orbital radiotherapy alone: results of a prospective study. J Endocrinol Invest 1991; 14: 853—860.

69. Mirna Abboud, Asma Arabi, Ibrahim Salti, Fady Geara. Outcome of thyroid associated ophthalmopathy treated by radiation therapy. Radiat Oncol 2011; 6: 46.

70. Bartalena L., Marcocci C., Tanda M.L., Rocchi R., Mazzi B., Barbesino G., Pinchera A. Orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. Thyroid 2002; 12: 245—250.

71. Kahaly G.J., Rosler H.P., Pitz S., Hommel G. Low- versus highdose radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy: a randomized, single blind trial. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85: 102—108.

72. Marcocci C., Bartalena L., Rocchi R., Marino M., Menconi F., Morabito E., Mazzi B., Mazzeo S., Sartini M.S., Nardi M., Cartei F., Cionini L., Pinchera A. Long-term safety of orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 8: 3561—3566.

73. Khanna D., Chong K.K., Afifiyan N.F., Hwang C.J., Lee D.K., Garneau H.C. et al. Rituximab treatment of patients with severe, corticosteroid-resistant thyroid-associated ophthalmopathy. Ophthalmology 2010; 117: 1: 133—139.

74. Salvi M., Vannucchi G., Campi I. et al. Treatment of Graves’ disease and associated ophthalmopathy with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab: an open study. Eur J Endocrinol 2007; 156: 33—40.

75. Paridaens D., van den Bosch W.A., Krenning E. The effect of etanercept on Graves’ ophthalmopathy: a pilot study. Eye 2005; 19: 1286—1289.

76. Durrani O.M., Reuser T.Q., Murray P.I. Infliximab: a novel treatment for sight-threatening thyroid associated ophthalmopathy. Orbit 2005; 24: 117—119.

77. Wakelkamp I.M., Baldeschi L., Saeed P., Mourits M.P., Prummel M.F., Wiersinga W.M. Surgical or medical decompression as a firstline treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol (Oxford) 2005; 63: 3: 323—328.

Что такое эоп в медицине

Электронно-оптический преобразователь Zeihm

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Мусакулова А.М., Балмуханова А.В., Аубакирова А.С., Жунусова Г.С.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Мусакулова А.М., Балмуханова А.В., Аубакирова А.С., Жунусова Г.С.

DIAGNOSTIC FEATURES OF GRAVES’ OPHTHALMOPATHY

Текст научной работы на тему «ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ»

Фенотипы эндокринной офтальмопатии: клиническая манифестация и томографические характеристики Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Phenotypes of endocrine ophthalmopathy: clinical manifestation and tomographic characteristics

Текст научной работы на тему «Фенотипы эндокринной офтальмопатии: клиническая манифестация и томографические характеристики»

Эндокринная офтальмопатия: современный взгляд Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Петунина Н.А., Трухина Л.В., Мартиросян Н.С.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Петунина Н.А., Трухина Л.В., Мартиросян Н.С.

Endocrine ophthalmopathy: state-of-the-art approaches

Текст научной работы на тему «Эндокринная офтальмопатия: современный взгляд»

Добавить комментарий Отменить ответ